百会穴加强扬刺对中风后抑郁患者抗氧化酶及Nrf2/HO-1通路的影响

崔友祥，王洪亮，刘国华，段洪波，袁春晓，胡方梅

(河北省沧州中西医结合医院，河北 沧州 061001)

中风后抑郁(post stroke depression，PSD)是中风(stroke)后较为常见的并发症之一[1]。PSD是一种神经精神病性情感障碍，主要表现为情绪低落、思维迟缓和运动抑制等。调查发现，PSD在中风后人群中的发病率约占20%～60%，且呈现出明显年轻化的趋势[2]，较大程度上影响了中风病的治疗和康复效果，给患者和家庭都带来了极大的痛苦。因此，临床对PSD患者给予早期的干预和治疗，对于促进疾病转归，降低患者痛苦，改善患者生存质量，具有重要的意义。由于抑郁症常伴随着机体的氧化还原失调和不同程度的氧化损伤，故氧化应激反应被认为可能是抑郁症的重要病理环节之一[3-4]。本研究旨在探讨百会穴加强扬刺对中风后抑郁(PSD)患者的治疗效果，并通过观察其对相关抗氧化酶及Nrf2/HO-1通路的影响，探讨百会穴加强扬刺治疗PSD的可能作用机制，为临床PSD的诊治提供一定的理论参考，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取河北省沧州中西医结合医院收治的PSD患者100例为研究对象，按照随机数字表法分为西药治疗组(A组)和中西医结合治疗组(B组)，各50例。其中，A组男性27例,女性23例，年龄45～75岁，平均(61.57±8.24)岁，抑郁病程3～15周，平均(7.12±2.41)周；B组男性29例,女性21例，年龄43～77岁，平均(62.81±9.46)岁，抑郁病程3～14周，平均(7.08±2.37)周。经统计，两组性别、年龄、抑郁病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断标准

参照《中医内科病证诊断疗效标准》[5]中的相关标准进行诊断，中风病可表现为半身不遂、偏身麻木、舌强语謇、口舌歪斜等症；郁病可表现为情绪不宁、忧郁不畅、易怒善哭、失眠多梦等症。

1.2.2 西医诊断标准

参照《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》[6]进行诊断。

1.3 纳入标准

①均符合上述中、西医诊断标准，且经CT或MRI影像检查证实为脑卒中后恢复期；②年龄40～80岁；③汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分为8～35分，均处于轻、中度抑郁期，且病程大于两周；④PSD均为首次发作，且近一个月内未接受过其它相关治疗；⑤患者均意识清楚，能够配合完成检查和治疗；⑥患者均自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.4 排除及脱落标准

①合并严重器官功能障碍、恶性肿瘤者；②伴有重度意识障碍、认知功能障碍、沟通障碍者；③进行性脑卒中患者；④近一个月内曾进行过抗抑郁治疗者；⑤不耐受针刺治疗、晕针的患者或对本研究药物过敏者；⑥妊娠及哺乳期妇女；⑦脑卒中前存在明显抑郁症状患者；⑧试验过程中发生严重不良事件或并发症，需立刻中断治疗者；⑨未遵医嘱诊治或中途自行退出试验者。

1.5 治疗方法

两组患者均给予脑卒中的常规治疗，包括改善脑微循环、降低颅内压、抗血小板聚集及营养脑神经等药物治疗。

1.5.1 A组治疗方法

在常规治疗基础上给予盐酸氟西汀胶囊(商品名：百忧解，礼来苏州制药有限公司，国药准字J20130010)口服，用法用量：20 mg/次，1次/日，晨起顿服，连续服用20 d。

1.5.2 B组治疗方法

在A组治疗方法基础上给予百会穴加强扬刺，具体操作如下：取穴百会、四神聪，75%酒精常规消毒，选用华佗牌一次性无菌针灸针(厂家：苏州医疗用品厂有限公司，规格：0.35 mm×60 mm)，平刺百会穴15 mm，方向朝向人中，平刺四神聪穴15 mm，方向均朝向百会。再以各四神聪穴为中心，由上至下、由左至右各取一横线，每两横线的交点处各加刺一针，深度15 mm，方向均朝向百会，即为加强扬刺百会穴，如图1所示。针刺得气后快速捻转，捻转速度约为200次/min，每针持续捻转1 min，捻转后留针30 min。每日针刺1次，连续针刺20 d。

注：1.2.3.4四个穴位即为加强扬刺穴位图1 加强扬刺百会穴位图

1.6 疗效指标

1.6.1 中医证候积分

参照《中医内科病证诊断疗效标准》[5]，PSD患者主要表现为半身不遂、偏身麻木、舌强语謇、口舌歪斜、情绪不宁、忧郁不畅、易怒善哭、失眠多梦等症候，对每个症候实施0～3分4级评分，分别代表无症候、轻、中、重度，计算总分即为中医证候积分，分值越高，代表病情越重。

1.6.2 临床疗效评价

①痊愈：观察临床症状和体征基本消失，中医证候积分降低90%以上；②显效：观察临床症状和体征明显改善，中医证候积分降低60%～90%；③有效：观察临床症状和体征部分改善，中医证候积分降低30%～60%；④无效：观察临床症状和体征未见改善或加重，中医证候积分降低30%以下。

1.6.3 汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分

治疗前、后以HAMD量表评价患者的抑郁程度，该量表共24个项目，每项按照0～4分5级评分，总分低于8分为正常，8～20分为轻度抑郁，21～35分为中度抑郁，超过35分为重度抑郁。

1.6.4 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分

治疗前、后以NIHSS量表评价患者的神经功能缺损情况，该量表共15个条目，总分0～42分，分值越高，神经功能缺损程度越严重[7]。

1.7 实验室指标

1.7.1 样本采集

采集患者治疗第1日清晨及治疗结束次日清晨空腹静脉血各5 mL，3 000 r/min离心10 min后，分离上层血清，保存待测。

1.7.2 指标检测

检测指标包括： 5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)等血清神经递质，超氧化歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)等抗氧化酶以及核因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素氧合酶-1(HO-1)。以上指标均采用ELISA法检测，5-HT、NE、SOD、GSH试剂盒均购自于南京建成生物工程研究所，Nrf2 和HO-1试剂盒购自于上海晶抗生物工程有限公司，检测方法按试剂盒说明书依步骤操作。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

两组共100例病例，全部完成治疗并纳入统计，无脱落、死亡病例。疗效结果见表1。

表1 两组临床疗效的比较(例)

由表1结果可见，B组治疗后的显效率和有效率分别为68.0%和92.0%，均显著优于A组的44.0%和76.0%，组间比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患者中医证候积分、HAMD和NIHSS量表评分的比较

由表2结果可见，两组治疗前的中医证候积分、HAMD和NIHSS量表评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。与治疗前比较，两组治疗后的中医证候积分、HAMD和NIHSS量表评分均显著降低(P<0.05)；与A组比较，B组治疗后的中医证候积分、HAMD和NIHSS量表评分亦显著降低(P<0.05)。

表2 两组患者中医证候积分、HAMD和NIHSS量表评分的比较分)

2.3 两组患者实验室指标的比较

2.3.1 两组患者血清神经递质水平的比较

由表3结果可见，两组治疗前的5-HT和NE水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。与治疗前比较，两组治疗后的5-HT和NE水平均显著升高(P<0.05)；与A组比较，B组治疗后的5-HT和NE水平亦显著升高(P<0.05)。

表3 两组血清神经递质水平的比较

2.3.2 两组患者血清抗氧化酶、Nrf2及HO-1水平的比较

由表4结果可见，两组治疗前的SOD、GSH-PX、Nrf2及HO-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。与治疗前比较，两组治疗后的以上指标水平均显著升高(P<0.05)；与A组比较，B组治疗后的以上指标水平亦显著升高(P<0.05)。

表4 两组血清抗氧化酶及Nrf2、HO-1水平的比较

3 讨论

中风病是多发于中老年人的一种急危病和常见病，该病致残率与死亡率多年来居高不下。PSD是中风后常见的并发症之一，表现为持续性心境低落、对周围事物兴趣减低、精力减退、愉悦感减低、精神运动性减缓等症状，除造成情感上的痛苦外，对患者中风后康复过程中的身体机能恢复也造成了严重的影响。

针灸在临床上用于PSD的治疗已取得了较好的临床效果。本研究采用百会穴加强扬刺联合西药氟西汀治疗PSD，百会穴为手足三阳经与督脉、足厥阴肝经汇聚之所，居于头之巅顶，为百脉交会之处，是调神之要穴[8]。四神聪在百会前、后、左、右各开1寸处，因共有四穴，故又名四神聪。《太平圣惠方》记载：“神聪四穴，理头风目眩，狂乱疯痫，针入三分。” 可见，四神聪具有镇定安神、醒脑明目的作用[9]。扬刺法是为在病变位置中心直刺一针，再在其上下左右各刺一针的针刺方法。《灵枢·官针》有云：“扬刺者，正内一，傍内四。而浮之，以治寒气之博大者也。”加强扬刺则是在扬刺的基础上，再在中心穴位左上、左下、右上、右下各加刺一针之法，该法可扩大扬刺法的作用范围，同时，强化针刺的刺激量，以增强疗效[10]。本研究结果可见，百会穴加强扬刺联合西药氟西汀组治疗后的显效率和有效率(68.0%和92.0%)明显高于单用西药组(44.0%和76.0%)，且治疗后的中医证候积分、HAMD和NIHSS量表评分均可见显著降低(P<0.05)。

中风后抑郁的机制尚不明确，其中，神经递质代谢异常是目前较为认可的PSD发病假说之一，脑卒中后引发的脑组织损伤，可造成5-HT、NE等单胺类神经递质的分泌减少，进而诱发大脑的信号传导功能异常，导致抑郁样行为的发生[11-12]。此外，机体的氧化还原平衡紊乱造成的氧化应激反应也被认为是抑郁症的重要病理环节之一，氧化还原失衡可导致机体内氧化水平升高，活性氧自由基增多，而抗氧化物质减少，进而诱发衰老、抑郁、记忆降低和认知功能障碍等多种疾病[13]。SOD和GSH-PX是人体内重要的抗氧化酶，是衡量机体抗氧化能力的重要指标[14-15]，当SOD和GSH-PX活性增强时，可帮助机体清除多余的氧自由基，进而恢复至氧化还原平衡的状态。Nrf2/HO-1通路是机体内参与调节氧化应激反应的一条重要信号通路，被认为在多种神经系统疾病中具有明显的神经保护作用[16]。Nrf2在氧化应激状态下，可活化后从细胞质中游离进入细胞核内，与抗氧化反应元件 (ARE)序列相结合，从而激活下游SOD、GSH-PX等抗氧化酶和II相解毒酶等的转录和表达[17]，共同发挥抗氧化作用。HO-1是Nrf2调控产生的下游II相解毒酶之一，可催化生成内源性保护物，发挥抗氧化、抗细胞凋亡等作用[18]。本研究结果可见，百会穴加强扬刺联合西药氟西汀组治疗后的5-HT、NE神经递质，SOD、GSH-PX抗氧化酶以及Nrf2、HO-1水平均较单用西药组显著升高(P<0.05)。表明，百会穴加强扬刺可能通过影响PSD患者的血清神经递质和氧化应激水平，抑制脂质过氧化作用，进而缓解中风患者的抑郁状态，该作用与马莉[19]、罗杰[13]等人的研究结果一致。

综上所述，百会穴加强扬刺对PSD患者具有明显的治疗作用，能够明显改善患者的抑郁程度和神经功能缺损情况，该治疗作用可能与激活Nrf2/HO-1通路，增强机体抗氧化能力相关。