新版中药注册管理规定的十大特色

玄振玉

摘 要 比较以往《药品注册管理办法》3个主要版本，对2020年版的《中药注册专门规定（征求意见稿）》作了深入的分析，认为该规定特色鲜明，以临床价值为导向并充分重视人用药经验，契合中医药特色，对中药新药研发具有重要的指引作用。

关键词 中药注册 临床价值 创新

中图分类号：R288 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）01-0003-03

Ten characteristics of the new version of traditional Chinese medicine registration management regulations

XUAN Zhenyu*

（Suzhou Youseen New Drug R&D Co.， Ltd.， Jiangsu Suzhou 215123， China）

ABSTRACT An in-depth analysis of the 2020 version of the “Special Provisions for the Registration of Traditional Chinese Medicines （Draft for Solicitation of Comments）” was performed comparing the previous three main versions of the“Administrative Measures for Drug Registration”. It is believed that the regulation has distinctive features， are clinically valueoriented and pay full attention to the experience of human medicine， fully embody the characteristics of traditional Chinese medicine and play an important guiding role in the development of new traditional Chinese medicines.

KEy WORDS traditional Chinese medicine registration； clinical value； innovation

自1998年国家药品监督管理局（以下简称为“国家药监局”）成立以来，共发布过3个版本的《药品注册管理办法》（以下简称为《办法》）及其附件，分别是2002年版、2007年版和2020年版。其中，新版最科学、最能体现中药特色、最接地气，关于中药注册管理规定的配套文件的名称也从原来的《中药注册管理补充规定》修订为《中药注册管理专门规定》（以下简称为《规定》），表述更恰当。《规定》吸纳了大量国际先进经验，依循新版《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》和《办法》以及习近平主席对中药要“守正创新”的重要指示精神，在国家药监局注册司牵头下，由国家药监局药品审评中心及大量相关领域的专家、学者参与制定，是共同智慧的结晶，实施后必将利好于中药产业的创新发展。本文就新版《办法》及其配套文件《规定》谈谈个人的浅见。

1 以临床价值为导向

中药创新的灵魂是什么？或者说支持中药新药上市的核心要素是什么？这是我们首先要思考和解决的问题。2005年前，我们对新药的临床研究没有予以足够的重视，一个新药获得临床研究批件后，日后一般都能获得新药证书。我国新药批准的基本标准一贯是“安全、有效、质量可控”，其中安全被放在首位。在这种思想指导下，新药研究及其审评过分强调了新药的安全性，而对其作为药品更为重要的属性有效性不够重视。有效性是新药的灵魂，为保证新药安全而人为降低处方用量、不敢使用毒性药材，最终只会导致所研发的新药实际沦为几无临床价值的“低毒弱效药”。此外，我们要准确看待新药的临床价值，后者可体现在很多方面，增效、减毒、经济、使用方便等都是价值体现点。单从药效角度讲，过去对药品是希望适应证越宽越好，以为这样更受临床欢迎，致使出现了很多万金油样的药品，实际上并没有找到其临床价值的体现点。新药研发过程就是铁杵磨成针的过程，周期长且很辛苦，但最终磨成的针一定要有锋利的针尖。新药研发也一样，找寻临床价值点的思想应贯穿于新药研发的始终，验证于整个临床研究过程，最终发现在这个价值点上，与现有一线用药或疗法相比，本新药具有某些不可替代的优势。《办法》在其总体要求中明确指出，“坚持以临床价值为导向”，摆正和契合了药品创新的目的与方向。

2 注册分类更科学

2002年版《办法》将药品注册分为11类，2007年版《办法》中简化为9类，但仍过于繁琐，且新药分类主要基于新药的化学属性，如一类新药为单体化合物，五类新药为有效部位新药，六类新药为复方新药，似乎新药的化学属性越明确，其分类级别越高，致使中药新药发展的方向也偏向研究有效成分及其部位类新药，但最终获准上市者却寥寥无几。《规定》则根据新药的临床属性进行分类，舍繁就简，直指本源，将中药注册分为4类，弱化了新药的化学属性，凡是在全球范围内未上市过的具有临床价值的新的组方皆属于创新药，并在二级分类中将复方中药放于1.1类，突出强调了中药的配伍优势，分类更为科学。值得一提的是，1.2类新药不再提“有效部位”，而改述为“从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂”，取消了有效部位类新药的分类。实际上，这个分类自被提出起就一直存在争议，其本质是强调原料的化学属性，重要假设前提为一类化学结构相同的物质（纯度≥50%）能够产生更强的药效，但研发实践中却往往发现提取物的纯度与药效不成正比，且大多数药效最佳时的成分比例达不到≥50%已知、可控。例如，对银杏叶提取物，公认的药效最佳的成分比例是24%黄酮类物质加6%银杏内酯类物质（德国“金纳多”的标准）。《规定》取消了不科学的有效部位类新药分类，改为单味中药的提取物，同时不再要求同一类化学结构物质及其≥50%成分已知，這将大大促进中药新药发展，引导研发人员着重于新药临床价值的挖掘。可以预见，未来必会有很多高临床价值的提取物类中药新药陆续获准上市。

3 审评重心向后移

如前所述，新药应体现其临床价值，故新药注册审评的重心也自然后移至临床研究阶段。实际上，近几年国家药监局药品审评中心的审评已开始这么做了。以2018年为例，中药新药临床研究申请的通过率为78%，而中药新药上市注册申请的通过率仅为25%。在此思想指导下，对中药新药临床研究申请适当弱化了有关技术要求，而主要强调药学研究中各批次的均一性和临床前安全性评价结果；同时，不再规定复方新药可只做一种动物的长期毒性研究，而是要根据既往文献资料逐药合理评估，进行充分的毒性暴露研究，以更好地指导临床研究方案的设计和实施。此外，《规定》中有关新药临床研究的技术要求也更科学，操作性更强了。

4 分步全程进行质量控制

《办法》引入药品全生命周期管理的理念，建立和完善了从药品研发、上市后管理直到注册证书注销等各环节的全过程、全链条监管制度。在新药研发、注册阶段，全程质量控制的理念也有所加强：①强调源头的质量控制。中药成分多且复杂，质量控制要从源头抓起，强化所用药材的种属、基原、产地和加工炮制的质量控制，这一点对经典名方类新药尤为重要。②制定真正有效的质量标准。强调质量控制指标要与新药的安全性、有效性相关联，同时探索应用指纹图谱等手段对新药的质量进行整体控制。笔者认为，可能要从中国药典开始就考虑药材质量控制指标与药材的有效性、安全性相关联，这样才能使此项规定得到很好的贯彻。③分阶段完成药学工作。中药新药临床研究申请申报时只要求质量基本可控、安全性有保障，此时的质量标准是“粗放”的，包括二期临床研究样品的质量标准也可作适当调整，如质量控制指标的变动等，但生产工艺必须确定，否则会影响新药药效的稳定性。强调三期临床研究样品与上市药品的一致性，因为三期临床研究属于验证性研究，其数据是新药获准上市最重要的支撑。新药的生产工艺及其参数、规模、设备等在其上市后也不能再随意变动，否则必须依据相关规定申请工艺变更。另外，药材为天然产物，中药新药上市注册申请时还要提交药材资源评估报告，满足大物料平衡的要求，在不破坏大自然及相关动植物保护的前提下实现物料可及。

5 人用药经验得到重视

关于中药新药研究，有一句备受争议的话：我们老祖宗用了多年的处方，为何上市还需要小白鼠点头？虽然这句话有相当的局限性，但在既往的中药注册管理规定中确不太重视人用药经验。目前情况已有所改变，与国际趋势有一定关系：一是2004年欧盟出台了《欧盟传统植物药品注册指令》，该指令允许人用药经验用于支持传统植物药品的上市许可申请；二是日本、中国台湾等地已简化了对传统经方制剂的审批要求。人用药经验体现在很多方面，《办法》和《规定》在综合世界各国和地区做法的基础上进行了合理的借鉴和分类处理：①对经典名方类新药，减免临床研究，简化注册要求；②对有药学和临床数据支撑的医院制剂，视情况减免工艺及稳定性研究、动物药效学研究和一、二期临床研究等，只进行三期临床研究；③对国医大师处方、名医验方且采用传统水提工艺的中药，可豁免动物药效学研究；④对普通临床验方类新药，仅可豁免一期临床研究；⑤对没有人用药经验支撑的提取物、科研复方类中药，不给予任何豁免。值得一提的是，人用药经验中的真实世界数据也可用来支持药品的上市许可申请。我们知道，真实世界数据与人为设定的研究不同，影响因素更多、更复杂，加之无安慰剂对照和不是盲法设计等，数据分析亦更为困难。所以，《办法》规定可使用“高质量的真实世界数据加设计良好的观察性研究数据”来支持药品的上市许可申请，如连花清瘟胶囊新适应证新型冠状病毒肺炎即是主要依据真实世界数据而获批准的。不过，尽管有些研究和资料可以豁免，但动物安全性评价研究是不能被完全豁免的，哪怕是经典名方类新药也必须完成系统的安全性评价。用药安全永远是药品上市的必要前提。

6 证候类中药将陆续上市

《规定》细化了证候类中药的注册要求。证候类中药临床研究的技术指导原则早在2018年就已发布，但由于该类中药的技术评价难度较大，证候也难以准确界定，导致此后并无证候类中药被批准上市。《规定》快刀斩乱麻，明确该类新药在上市注册申请时暂不要求提供临床研究数据，待批准上市后再于3年内补充完成临床研究，并于再注册时作为关口来决定其是继续上市还是退市。此举改革步伐较大，但实施时还是谨慎放开，要求药品必须同时满足以下4个条件：处方来源限定为经方或验方；非临床安全性评价结果必须支持主治证候的治疗疗程；经中医权威专家论证，该证候治疗的临床需求较大；不涉及危重症。满足以上4个条件时，国家药监局药品审评中心可着重审评证候类中药的安全性评价结果和药学资料，符合要求即能暂缓进行临床研究而予以批准。受此规定的鼓舞，预计未来会有一批证候类中药陆续获准上市。

笔者对上述规定的看法是：①会对经典名方类中药的注册产生一定影响。由于证候类中药的注册要求与经典名方类中药相似，但药学研究要求更低，且处方不受经典名方目录的约束，只要是经方和验方即可，所以将来选择证候类中药新药研究的单位会较多。②再注册是门槛。暂缓进行临床研究不等于不进行临床研究，临床研究的风险依然存在，且限定3年内完成研究，故一些治疗疗程长的证候如补肾壮骨类中药可能面临不能按时完成临床研究的风险。通过再注册，一部分已上市品种将会退市。从某种角度看，证候类中药的注册过程类似于附条件批准上市药品。③权威专家的论证也是门槛。权威专家应该是由国家药监局药品审评中心邀请的。因此，研究单位应在证候类中药研发立项前即做好对该证候的流行病学调查或咨询，用数据说明该证候治疗的临床需求大，并得到领域内中医权威专家的认可。

不论如何，证候类中药注册要求的细化有利于此类中药的研发和审批，符合中医用药规律，对中医药发展会产生积极、深远的影响。

7 经典名方类中药终将落地

《规定》也细化了经典名方类中药的注册要求。该类中药在中药注册分类中属于独特的三类新药，其分类是为落实上位法中医药法而推出的，起初曾受到中药界的高度欢迎和重视，不少研究单位跃跃欲试，甚至已经开始投入研发。但近年来，人们对经典名方类中药的注意力逐渐降低，原因主要有以下3点：①药学研究要求相对较高，且强调质量控制要从田间地头开始（≥15批次药材），并以指纹图谱为主要质量指标，实现对药材—饮片—物质基准—制剂的全程质量控制，难度较大；②第一批经典名方目录虽早已公布，但至今仍缺乏一些细则或说明，如准确的制剂处方量、炮制方法等，有待完善；③经典名方类中药只能由中医处方使用，严重限制了该类药品的应用范围。因此，可能需要一些市场准入、医保准入等方面的政策刺激才能真正激发起中药产业界对经典名方类中药的研发热情。

8 中药主治可为西医的病

《规定》将中药的主治分为病证结合、证、病（包括西医的病和中医的病）3类，这是非常科学的。其中，尤为值得一提的是增加了主治西医的病，即专病专方类中药。在中医发展史上，辨病论治一直是对辨证论治的有益补充，两者并不矛盾。很多民间祖传秘方都是辨病论治。当然，这里所说的病都是中医的病。在中药注册管理史上，病证结合类中药的提法是一个巨大创新，一批具有临床优势的中药新药将以该类药品获准上市，使得西医也基本能读懂中药的说明书，从而尝试应用于临床。但其主治描述还是在证条件下的病，如“清热利湿，主治湿热下注所导致的霉菌性阴道炎”等，西医可能仍难理解，应用时放不开手脚。我们知道，现代医学体系对疾病的认识更深、分类更细，符合现代人的思维。中药要与时俱进，针对西医的病，专病专方，临床研究时不再进行证候治疗的评价，而是直接对西医的病进行疗效评价，上市后西医可彻底看懂中药的说明书，如“清热利湿，治疗霉菌性阴道炎”等。今年的新型冠状病毒肺炎疫情防治实践也说明，成方中药治疗西医的病是完全可能的，如清肺排毒汤的疗效就很好。专病专方类中药的上市将扩大西医应用中药的可能。

9 改良型新药得到明确界定

对已上市药品，改变给药途径、改变剂型、增加适应证属于改良型新药。另外，如药品生产工艺有重大变更、可能引起药效物质改变的，也属于此类注册范围。药品上市后变更和改良型新药的概念得到明确区分，便于注册申报方选择正确的注册申报类别。

10 同名同方的中药也可注册

同名同方中药类似于中药仿制药，之所以不称为“中药仿制药”，是从中药成分复杂且无严格的质量标准角度考虑的，加之多数中药的原研厂家无从考证，难以实现“仿制药与被仿制药完全一致”。此规定为研发“中药仿制药”提供了可能，但同名同方中药注册必须满足以下2个条件：①安全性、有效性和质量标准不低于被仿制药，说明需与被仿制药进行系统的临床前数据比较；②要进行临床非劣效验证，除非药材基原、飲片炮制、出膏率、有效或指标成分含量、指纹或特征图谱等与被仿制药一致。从实际情况来看，这个除非的内容基本属于制药企业的技术标准和商业秘密，很难知晓，故该类中药注册基本都要提交临床评价资料。