百部治疗呼吸系统疾病的基础研究进展

邹璐 唐凌 韩涵 张彤

摘 要 中药百部具有温润肺气、止咳和杀虫等功效，是中医治疗肺系疾病的常用药。现代研究表明，百部对多种呼吸系统疾病都有一定的治疗作用，包括止咳、抗结核，以及治疗慢性阻塞性肺疾病、急性肺损伤、肺纤维化和支气管哮喘等。百部的主要活性成分是其所含生物碱，作用机制可能与抑制炎性反应、纠正Toll样受体-2的表达、抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化、抑制交替激活巨噬细胞的极化等有关。本文概要介绍近年来百部治疗呼吸系统疾病的基础研究成果，挖掘其抗呼吸系统疾病的机制，使之能更好地服务于临床和药物研发。

关键词 百部 呼吸系统疾病 基础研究

中图分类号：R282.71； R256.1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）01-0010-04

*基金项目：①上海市青年科技英才扬帆计划资助项目（19YF1448600）；②上海市卫生和计划生育委员会资助项目（20184Y0193）；③上海中医药大学附属龙华医院院内课题（KY2006）

The progress of basic researches on stemona for the treatment of respiratory diseases*

ZOU Lu1**， TANG Ling2， HAN Han1， ZHANG Tong1***（1. Experiment Center for Teaching and Learning， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China； 2. Department of Prevention and Health Care， Longhua Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Stemona as a traditional Chinese medicine is commonly used for the treatment of lung diseases with the effects of moistening lung Qi， relieving cough and killing insects. Modern research shows that stemona has certain therapeutic effects on various respiratory diseases， including cough， tuberculosis， chronic obstructive pulmonary disease， acute lung injury， pulmonary fibrosis and bronchial asthma and so on. The main active ingredient of stemona is the alkaloids contained in it and its mechanism of action may be related to the inhibition of inflammatory response， fibroblast to myofibroblast transformation and polarization of alternatively activated macrophages， and the correction of Toll-like receptor 2 expression. This article briefly summarizes the basic research results of stemona for the treatment of respiratory diseases in recent years， and explores its mechanism of action so that it can better serve clinical and drug research and development.

KEy WORDS stemona； respiratory diseases； basic research

百部為百部科植物直立百部[Stemona sessilifolia（Miq.） Miq.]、蔓生百部[Stemona japonica （Bl.） Miq.]或对叶百部（Stemona tuberosa Lour.）的干燥块根[1]，其性味甘、苦，微温，归肺经，具有温润肺气、止咳和杀虫之功效，主要成分为生物碱类、联苯类化合物和对百部醇等，药理作用以抗菌、杀虫、止咳、平喘等为主。在百部的临床应用方面，历代医家已积累了大量的经验，主要用于辨证治疗外感咳嗽、暴嗽、久咳等，多与其他中药配合使用。现代医家的临床研究也已证实，百部治疗咳喘有效。百部在急（慢）性咳嗽、肺结核、肺炎、慢性支气管炎等呼吸系统疾病治疗中有较为广泛的应用，临床疗效亦得到了普遍的认可[2]。本文概要介绍近年来百部治疗呼吸系统疾病的基础研究成果，挖掘其抗呼吸系统疾病的机制，使之能更好地服务于临床和药物研发。

1 止咳效果及其机制

自20世纪90年代以来，有很多研究对百部生物碱的止咳效果进行了实验验证。

Chung等[3]比较了对叶百部根的水提物、总生物碱和5种斯替宁碱型（stenine group）生物碱单体的止咳活性，发现总生物碱的止咳作用远强于水提物。而在生物碱单体中，新对叶百部碱的止咳活性最强，其强度与同等质量浓度的磷酸可待因相当；其次是新斯替宁碱、对叶百部碱H和对叶百部碱J；表-双脱氢对叶百部碱J则无止咳作用。研究还发现，新对叶百部碱并不是通过作用于阿片受体、γ-氨基丁酸受体或多巴胺受体而产生止咳作用的，具体机制尚待进一步研究的揭示。

Lin等[4]进行了类似研究，发现百部新酰胺碱和百部新碱在口服和腹膜内给药时均显示有很强的止咳作用。

Yang等[5]观察了从直立百部根中分离出的12种百部生物碱的止咳作用，发现原百部碱、百部螺碱和狭叶百部碱（maistemonine）经外周静脉给药对柠檬酸诱发的咳嗽豚鼠有显著的止咳作用，蔓生百部碱经脑室内注射给药也有止咳活性。

另外，Lin等[6]观察了金刚大碱类和对叶百部碱类生物碱的止咳作用，发现金刚大碱类生物碱具有剂量依赖性的止咳作用。

Xu等[7]为明确不同百部生物碱的止咳作用是否一致及在诱导中枢呼吸抑制过程中所起的作用，在柠檬酸气雾剂诱发的咳嗽豚鼠中观察了4种主要百部生物碱的止咳作用，并用豚鼠喉上神经电刺激法测定百部生物碱在咳嗽反射通路上的作用部位。结果发现，新对叶百部碱、百部新碱表现出相似的止咳强度，对叶百部碱的止咳能力则较弱，这三者均通过外周咳嗽反射通路产生止咳作用；而金刚大碱的作用机制不同，其有显著的中枢呼吸抑制活性，此可解释百部部分不良反应发生的缘由。

胡君萍等[8]以可待因为阳性对照药，在氨气溶胶诱发的咳嗽小鼠中测定了对叶百部、直立百部和蔓生百部的止咳活性，发现百部的止咳作用受其产地、部位和炮制方法的影响。

Zhou等[9]研究了新对叶百部碱、对叶百部碱、对叶百部碱H和对叶百部碱J的体内止咳活性，发现3种百部生物碱对枸橼酸诱发的咳嗽豚鼠有显著的止咳作用，且对叶百部碱口服和腹腔内给药的止咳强度相当；与腹腔内给药相比，新对叶百部碱口服给药的止咳活性更强；对叶百部碱H口服给药则无止咳作用。另外，研究发现对叶百部碱J在Caco-2细胞单层模型中有中等的通透性，而新对叶百部碱、对叶百部碱和对叶百部碱H的肠通透性相对更高。

2 抗结核机制

百部有润肺、止咳、杀虫之功效，治疗肺结核效果显著。全国名老中医邵长荣教授的难治性肺结核治疗药物芩部丹片即以百部为君药，配黄芩、丹参，对肺结核患者的痰菌转阴和病灶吸收有较好效果。王莉新等[10]将芩部丹中的对叶百部碱单体作用于结核杆菌感染的U937单核巨噬细胞，发现其可能是通过纠正Toll样受体-2（Toll-like receptor 2， TLR2）的表达而产生抗结核作用的。

3 抗慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）机制

Zhang等[11]研究了百部碱对PM2.5诱发的COPD小鼠的治疗作用。通过使用酶联免疫吸附测定试剂盒检测小鼠支气管肺泡灌洗液（broncho-alveolar lavage fluid， BALF）中特异性酶、氧化应激标志物和炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素-6的水平，以及苏木精-伊红染色观察肺组织炎症变化，发现百部碱可经降低炎症程度和氧化应激相关的酶、细胞因子的水平而剂量依赖性地减轻小鼠的肺损伤。此外，百部碱也能剂量依赖性地提高超氧化物歧化酶的水平。

王振伟等[12]观察发现，百部养肺煎膏对COPD稳定期患者的疗效显著，可减轻患者的临床症状、减少COPD急性发作次数，机制可能与能降低患者血清中的炎性細胞因子TNF-α、白细胞介素-8和白三烯B4的水平有关。

王振伟等[13]还以百部浓煎剂对由熏香烟联合气道内滴入脂多糖诱导的COPD大鼠进行灌胃，结果发现大鼠的气道吸气阻力显著降低、动态肺顺应性显著提高，用力呼气容积占用力肺活量的比值、呼气流量峰值均显著提高，肺部炎症和肺气肿程度均减轻，血清和BALF中的炎性细胞因子水平均显著降低。研究者认为，百部浓煎剂可能是通过抑制炎性细胞因子的释放来减轻和改善COPD大鼠肺部的气道重塑，进而产生延缓其肺功能恶化作用的。

Jung等[14]发现，对叶百部碱N腹腔内注射能显著减少COPD小鼠支气管和血管周围的炎性细胞浸润，显著降低BALF中炎性细胞因子和趋化因子的水平，使肺泡减小。研究者认为，对叶百部碱N对气道炎症有抗炎作用，有望成为COPD等肺部疾病的新治疗药物。

4 抗急性肺损伤机制

Jung等[15]还评估了对叶百部碱在香烟烟雾诱导的急性肺炎症小鼠中的抗炎作用。小鼠全身暴露于香烟烟雾中7 d，其中一组在暴露于香烟烟雾前1 h接受腹腔内注射对叶百部碱的治疗。检测2组小鼠BALF中总细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的数量，同时测定小鼠肺组织中几种趋化因子的水平。细胞形态学和组织病理学检查表明，与香烟烟雾暴露组相比，对叶百部碱治疗组小鼠支气管和血管周围的炎性细胞浸润显著减少。对叶百部碱治疗能显著改善因暴露于香烟烟雾而引起的小鼠气道上皮增厚现象，并显著减少小鼠肺组织中趋化因子的产生，提示对叶百部碱对香烟烟雾诱导的急性肺炎症有抗炎作用。

原百部碱也具有抗炎作用，可减轻由加热灭活的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（heat-killed methicillin-resistant Staphylococcus aureus， HKMRSA）引起的肺炎程度。原百部碱能显著减轻HKMRSA诱导的急性肺损伤小鼠肺的病理性损伤程度，减少小鼠肺的中性粒细胞浸润、组织通透性和炎性细胞因子（TNF-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6）的产生，机制可能与抑制了丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB信号通路激活有关[16]。

5 抗肺纤维化机制

向娟等[17]研究了对叶百部总生物碱及其主要成分新对叶百部碱对博来霉素诱导的肺纤维化小鼠的保护作用及其机制，结果发现对叶百部总生物碱和新对叶百部碱均能显著减轻小鼠肺组织的炎症和损伤程度，降低肺组织中的羟脯氨酸水平和胶原沉积量，其中新对叶百部碱还能显著降低小鼠肺组织中α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin， α-SMA）和转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1， TGF-β1）的水平。以细胞模型进行的初步机制研究显示，新对叶百部碱能抑制由TGF-β1引起的肺成纤维细胞中α-SMA水平的升高，表明抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化是其抗肺纤维化机制之一。

6 抗哮喘机制

百部生物碱提取液对组胺所致离体豚鼠支气管平滑肌痉挛有松弛作用，其作用缓和而持久。Liao等[18]在体外实验中发现，直立百部的水提取液对豚鼠支气管平滑肌有解痉作用，机制是其能与毒蕈碱型受体和二氢吡啶的结合位点发生相互作用，进而产生松弛支气管平滑肌的作用。

一项对由尘螨、豚草、曲霉等诱导的哮喘小鼠进行的研究发现，原百部碱能抑制小鼠肺的嗜酸性粒细胞浸润、杯细胞增生、黏液分泌和免疫球蛋白E、辅助型T细胞2型细胞因子（白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-13和白细胞介素-33）的产生[19]。此外，原百部碱还可减少小鼠肺组织中精氨酸酶-1、Ym-1和Fizz1的表达，它们均是交替激活巨噬细胞极化的标志物。原百部碱也能抑制白细胞介素-4诱导的骨髓源性巨噬细胞中精氨酸酶-1、Ym-1和Fizz1的表达，减少信号传导及转录激活蛋白-6的磷酸化，减少Krüppel样因子-4和干扰素调节因子-4的表达。总的来说，原百部碱可抑制交替激活巨噬细胞的极化和减轻哮喘相关的炎症程度，可能是一种潜在的哮喘治疗药物。

7 结语

综上所述，百部对呼吸系统疾病有广泛的治疗作用，活性成分主要是其所含生物碱，机制可能与抑制炎性反应、纠正TLR2的表达、抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化、抑制交替激活巨噬细胞的极化等有关。但要探明具体机制及作用靶点，还需进行进一步的大量研究。

参考文献

[1] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典2015年版一部[M]. 北京： 中国医药科技出版社， 2010： 123-124.

[2] 王振伟， 沈丽， 张喆， 等. 百部在治疗肺系统疾病中的研究进展[J]. 临床肺科杂志， 2013， 18（3）： 520-522.

[3] Chung HS， Hon PM， Lin G， et al. Antitussive activity of stemona alkaloids from Stemona tuberosa [J]. Planta Med， 2003， 69（10）： 914-920.

[4] Lin LG， Li KM， Tang CP， et al. Antitussive stemoninine alkaloids from the roots of Stemona tuberosa [J]. J Nat Prod， 2008， 71（6）： 1107-1110.

[5] Yang XZ， Zhu JY， Tang CP， et al. Alkaloids from roots of Stemona sessilifolia and their antitussive activities [J]. Planta Med， 2008， 75（2）： 174-177.

[6] Lin LG， Leung PH， Zhu JY， et al. Croomine- and tuberostemonine-type alkaloids from roots of Stemona tuberosa and their antitussive activity [J]. Tetrahedron， 2008， 64（44）： 10155-10161.

[7] Xu YT， Shaw PC， Jiang RW， et al. Antitussive and central respiratory depressant effects of Stemona tuberose [J]. J Ethnopharmacol， 2010， 128（3）： 679-684.

[8] 胡君萍， 張囡， 毛一卿， 等. 《中国药典》3种百部的止咳作用比较[J]. 中国中药杂志， 2009， 34（23）： 3096-3104.

[9] Zhou X， Leung PH， Li N， et al. Oral absorption and antitussive activity of tuberostemonine alkaloids from the roots of Stemona tuberose [J]. Planta Med， 2009， 75（6）： 575-580.

[10] 王莉新， 吴燕燕， 王易. “芩部丹”中三种单体对结核分枝杆菌作用下TLR2表达的影响[J]. 中国药理学通报， 2011， 27（9）： 1284-1287.

[11] Zhang J， Li S， Sun L， et al. Therapeutic effects of stemonine on particulate matter 2.5-induced chronic obstructive pulmonary disease in mice [J]. Exp Ther Med， 2017， 14（5）： 4453-4459.

[12] 王振伟， 杨佩兰， 沈丽， 等. 百部养肺煎膏治疗慢性阻塞性肺疾病疗效及机制[J]. 吉林中医药， 2014， 34（9）： 899-902.

[13] 王振伟， 杨佩兰， 顾超， 等. 百部浓煎剂对COPD大鼠肺组织病理及炎性介质的影响[J]. 山东中医杂志， 2014， 33（12）： 1010-1013.

[14] Jung KH， Kil YS， Jung J， et al. Tuberostemonine N， an active compound isolated from Stemona tuberosa， suppresses cigarette smoke-induced sub-acute lung inflammation in mice[J]. Phytomedicine， 2016， 23（1）： 79-86.

[15] Jung KH， Beak H， Park S， et al. The therapeutic effects of tuberostemonine against cigarette smoke-induced acute lung inflammation in mice [J]. Eur J Pharmacol， 2016， 774： 80-86.

[16] Wu Y， Nie Y， Huang J， et al. Protostemonine alleviates heatkilled methicillin-resistant Staphylococcus aureus-induced acute lung injury through MAPK and NF-κB signaling pathways [J]. Int Immunopharmacol， 2019， 77： 105964.

[17] 向娟， 余平， 李明丹， 等. 百部生物碱对博来霉素诱导肺纤维化小鼠的保护作用[J]. 中国药科大学学报， 2017， 48（1）： 76-81.

[18] Liao JF， Shi CC， Chen SY， et al. Spasmolytic effect of water extract of Stemonae radix on the guinea-pig tracheal smooth muscle in vitro [J]. J Ethnopharmacol， 1997， 57（1）： 57-62.

[19] Song Y， Wu Y， Li X， et al. Protostemonine attenuates alternatively activated macrophage and DRA-induced asthmatic inflammation [J]. Biochem Pharmacol， 2018， 155： 198-206.