双靶向药物联合化疗治疗人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌患者不良反应的观察与护理

周双 汪洋 张芳

（天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市“肿瘤防治”重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津300060）

人表皮生长因子受体2(Human epithelial growth factor receptor-2，HER-2)阳性乳腺癌患者约占乳腺癌患者的1/5～1/3，HER-2阳性乳腺癌侵袭性高、分化程度低、预后差[1]。曲妥珠单抗(Trastuzumab)是重组的人源化抗P185 HER-2的单克隆抗体，与HER-2蛋白有高度的亲和力，可与HER-2受体胞外结构域Ⅳ区结合，从而阻断HER-2基因表达，但由于曲妥珠单抗无法阻止HER-2／HER-3或HER-2／HER-1异源二聚体的形成，易导致肿瘤细胞逃逸，仍有约25%的HER-2阳性早期乳腺癌患者会出现复发。帕妥珠单抗(Pertuzumab)是针对HER-2标靶的单克隆抗体，它会弥补曲妥珠单抗的缺陷，作为新型的人源化单克隆抗体，以互补的方式更完整封锁HER-2的介导。基于其与曲妥珠单抗在分子机制水平的协同促进作用[2-3]，近年来众多临床试验开始探索帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和（或）紫杉醇类化疗药用于HER-2阳性乳腺癌患者的治疗。2019年6月至2020年1月，我科共有34例HER-2阳性乳腺癌患者接受帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合紫杉醇方案治疗，无进展生存期和总生存期显著延长。其中29例出现不良反应，通过在治疗期间采取相应的护理措施取得了良好的效果。现将护理体会总结如下。

1 临床资料

2019年6 月至2020年1月，我科行帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合紫杉醇类药物治疗发生不良反应的HER-2阳性乳腺癌患者29例，在此之前均接受过蒽环类药物化疗4个周期。患者均为女性，年龄33～78岁，平均（47.20±11.40）岁。本组患者经蒽环类药物化疗4个周期及帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合紫杉醇化疗治疗>4个周期后，病理完全缓解（pCR）3例，临床完全缓解（cCR)5例，部分缓解(PR)13例，稳定（SD）8例。采用常见不良反应事件评价标准（Common terminology criteria for advanced events，CTCAE）5.0版，29例患者不良反应发生情况及严重程度见表1，其中8例患者出现了2种以上不良反应。经过治疗和护理，所有患者均安全完成治疗。

表1 29例患者不良反应发生情况及严重程度（例）

2 给药方式

29例HER-2阳性乳腺癌患者均采用帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合紫杉醇类化疗药（多西紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白紫杉醇）的方案，每3周1次，静脉滴注。治疗前行血常规、肝肾功能、心电图、超声心动等检查，均在正常范围，患者功能状态评分采用卡氏评分(KPS)均≥60分。每次化疗周期为：以第1天输入靶向药物及紫杉醇开始计算，每21天为1个周期，靶向药物需输注17个周期，紫杉醇需输注4个周期。给药顺序为帕妥珠单抗和曲妥珠单抗序贯给药，最后是紫杉类药物。药物由静脉配置中心严格按照药物配制要求进行配制。均由中心静脉导管（CVC/PICC/PORT）给药，给药前确认导管尖端位置，均未发生药物外渗。

3 不良反应的预防与护理

3.1 过敏反应 曲妥珠单抗、多西紫杉醇在开始滴注的最初几分钟内都有可能发生过敏反应，表现为面部潮红，伴或不伴有瘙痒的红斑，发热、寒战，严重者血压下降、喉头水肿、呼吸困难。帕妥珠单抗是新研发药物，在首次给药前做好抗过敏处理至关重要。患者在用药前3天起至用药后1天,遵医嘱连续口服地塞米松5天，预防过敏反应。输液全程给予心电监护，医护人员掌握过敏性休克应急程序，并使用输液泵控制滴速。帕妥珠单抗首次剂量静脉输注60分钟，曲妥珠单抗初次剂量90分钟静脉输入，若初次剂量可耐受，再次输入可在30~60分钟内输入。在输注两种靶向药物间须给予0.9%氯化钠间隔慢滴30～60分钟，避免两种靶向药物之间交叉反应。多西紫杉醇初始滴速为20滴/分，观察15分钟后无不良反应调至40滴/分，再观察15分钟后无不良反应调节滴速为60滴/分，直至输毕。在输注过程中，加强巡视，严密观察心电图及生命体征变化、倾听患者的主诉，发现不良反应及时通知主管医生实施相应的护理措施并做好记录。本组5例患者在首次输注曲妥珠单抗30分钟后出现面红、发热，其中3例高热（≥39℃）伴寒战。出现过敏反应后，立即暂停给药并更换输液器，给予0.9%氯化钠输注，遵医嘱给予地塞米松10 mg或甲强龙40 mg静脉注射，30分钟至1小时体温降至正常后继续用药。对2例低热（＜37.5℃）者指导其多饮水，物理降温，遵医嘱继续用药。未出现严重过敏反应病例。对该5例过敏患者做好标注，在后续治疗中按首次抗过敏预处理方式及滴速输注，未再出现发热或其他过敏反应。

3.2 骨髓抑制 多西紫杉醇化疗后骨髓抑制发生率较高,以中性粒细胞和血小板减少为主。双靶向治疗对骨髓造血的影响主要体现在中性粒细胞计数。本组20例患者在治疗期间出现Ⅰ~Ⅲ度骨髓抑制，20例患者均有白细胞减少[(1.0~4.0)×109/L]合并中性粒细胞减少(＜2.0×109/L)的表现，均出现在用药后4~12天。遵医嘱在化疗后的48小时应用重组人粒细胞集落刺激因子3 mg皮下注射，能够对骨髓抑制的发生起到预防作用[4]，保证患者治疗的连续性。根据骨髓抑制的分度，遵医嘱给予患者相应的升血药物，口服地榆升白片、皮下注射粒细胞刺激因子，并指导患者监测体温，注意个人卫生及饮食卫生，防止交叉感染。20例白细胞减少、中性粒细胞减少的患者中有7例同时合并血小板减少[(25~75)×109/L]，遵医嘱给予白介素-11等治疗，注射后延长按压时间，指导其软烂饮食，并使用软毛刷刷牙，严密观察患者是否有出血倾向。应用升血药物后，大部分患者主诉骨骼胀痛，向患者解释为升血药物正常反应，缓解其紧张情绪。本组20例患者经过治疗及护理后，血象均恢复正常，如期完成了后期的治疗。

3.3 心脏毒性 本组29例患者均接受过蒽环类药物化疗，既往蒽环类药物对心脏已有损害。本治疗方案中的紫杉醇可导致低血压、心律失常、心电图异常等。而心脏毒性是抗HER-2靶向药物的共同特征[5]，本治疗方案中的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗两种靶向药物，心脏毒性是其共同的不良反应，主要表现为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降、左心室收缩功能不全（left ventricular systolic dysfunction，LVSD）及充血性心衰(congestive heart failure，CHF)。尽管已有临床研究表明，联合帕妥珠单抗用药与单独应用曲妥珠单抗相比，心脏毒性未增加，是安全的，但是联合使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的治疗是否会增加乳腺癌患者心脏毒性的发生率，各研究报道的心脏毒性的发生率不一致，因此仍需要密切关注。用药前行超声心动检查，LVEF较基线下降不低于15%但仍在正常范围(LFEV＞50%)[6]才可用药，整个治疗过程中定期监测。用药全程给予心电监护，严密观察心电监护变化，认真倾听患者主诉，加强巡视。本组患者心脏毒性主要表现为一过性室上性心动过速，心率120~135次/分，5例患者出现一过性心悸、气短，及时给予氧气吸入，暂停药物输入，遵医嘱舌下含服倍他乐克25 mg，30分钟后症状缓解，减慢输液速度继续治疗，未再出现不适。其中1例患者在第6次输注曲妥珠单抗时如厕后出现心悸严重，心率145次/分，立即搀扶患者卧床休息，给予吸氧、强心治疗，1小时后症状缓解。提示心脏毒性存在剂量累积性，另外用药期间要去除其他加重心脏负担的因素，如便秘等。本组4例患者在用药期间出现LVEF下降，但均在基线15%以内，未影响继续用药。总之，心脏毒性是该治疗方案重点观察的不良反应，在临床治疗前后应加强患者的心脏功能的监测，尤其是有心脏疾病史的患者，有效减少毒副作用的发生，防止发生意外，保障用药安全。每2周复查1次心电图、肝肾功能、血常规，确保每例患者在用药前LVEF基线≥55%。治疗后LVEF＜50%或与基线比较降低10%则停止应用曲妥珠单抗。

3.4 皮肤毒性 皮疹为帕妥珠单抗的常见不良反应[7]。本组13例患者出现Ⅰ~Ⅱ级的皮疹，集中出现在用药后的7~15天，其特点表现为散在性或融合性痤疮样的滤泡疹，主要分布于躯干、面部、颈部和头皮。皮疹出现的常见顺序为：头面部→前胸后背→颈项部→腹部→腹股沟→会阴→肛周及四肢，其中多以头面部为重，且皮疹多较密集、体积大，四肢则分布较散在。用药前指导其预防措施，采用正确的日常皮肤护理，避免日光暴晒，在户外穿防晒服、戴透气的遮阳帽，使用防晒指数＞30的防晒霜，使用不含酒精的护肤产品，防止皮肤干燥。5例患者皮肤瘙痒严重，遵医嘱使用炉甘石，防止抓挠，止痒效果良好。2例症状严重者使用克林霉素、米诺环素后症状缓解。

5例患者出现手足综合征，5例患者指甲改变，均为Ⅰ~Ⅱ级。表现为手足末端皮肤角化过度、水肿、皴裂、脱皮，伴随指甲着色深、增厚、甲沟炎，可能与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、白蛋白紫杉醇联用引起的多种协同机制作用有关[8]。研究显示指甲的异常病变与药物的抗血管生成作用有关，而曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的联合使用会导致其抗血管生成作用增强，加剧了指甲相关的不良反应。用药前指导患者做好手足和指甲日常护理，用温水清洁后，涂抹中性保湿护肤产品，穿宽松透气的棉质手套和袜子，避免触碰坚硬物体表面，避免可能造成指甲创伤的任何操作（如美甲、水中长时间浸泡等）。指甲过长可增加裂开可能，指导患者白天光线充足时修剪指甲，不要过短，不要提拉倒刺和尚未脱落的死皮。1例患者出现甲沟炎，将指端浸泡于安尔碘皮肤消毒液中症状缓解，炎症未发展至积脓状态。

脱发是三种药物共同的不良反应，本组15例患者发生不同程度的脱发。10例脱发面积＜50%，5例＞50%。由于该组患者均为女性，考虑到脱发对其自我形象和自尊的影响，首先做好心理护理，用药前充分告知脱发为该治疗方案常见的不良反应，是可逆的，用药结束头发可逐渐长出。用药前建议剪短头发，减少用药后脱发带来的消极心理体验。当患者出现脱发，护士为其整理床单位时看到患者脱发要充分顾及患者感受，不要大声讨论。建议其在枕套上面铺丝巾，便于收集脱落的头发。协助选择适合的假发套或棉质、丝质透气帽子，维护患者自我形象。

3.5 神经毒性 神经毒性主要表现为周围神经病变。在本治疗方案前，本组患者有6例在使用蒽环类化疗药物第2~3周期化疗后，就已经出现了轻度神经毒性症状，表现为手指轻度麻木感，不影响感觉和日常生活，本次治疗加用紫杉醇也存在一定的神经毒性反应，故在治疗期间尤其重视对患者神经毒性反应的观察及护理。本组共9例患者出现不同程度的手指麻木疼痛,其中6例患者是原有症状加重为2级。治疗前指导患者肢端不要接触过冷过热物体，防止烫伤或冻伤。冬季注意保暖、避免接触冰冷物品，以免加重神经炎症状。下肢麻木胀痛的患者，需要注意下地活动前提前活动双下肢，待知觉恢复方可下地，预防跌倒。用药期间遵医嘱给予患者口服维生素B12，每次25 μg,每日3次；维生素E,每次100 mg,每日2次，10天1个疗程，以预防和减轻神经毒性症状。9例患者经过治疗与护理后待化疗停用1个月后麻木疼痛感逐渐消失，未发生不安全事件。

3.6 腹泻 腹泻是帕妥珠单抗的常见不良反应。一项Meta分析结果显示[9]，双靶治疗HER-2阳性乳腺癌的患者腹泻的发生率高于曲妥珠单抗单用的患者。治疗期间指导患者低脂低纤维饮食，忌食辛辣刺激、生冷食物，少喝咖啡、含酒精饮品、浓茶，少量多餐。该治疗方案用药期间以及用药后，评估患者每日大便次数，与基线相比增加的次数，大便的性状。本组患者腹泻次数与基线相比，大便次数增加≤4次/天，给予饮食干预，不中断给药。增加4~6次/天，在饮食干预的基础上，遵医嘱给予洛哌丁胺、蒙脱石散等止泻、收敛肠黏膜治疗，症状逐渐缓解。本组未出现3级以上（与基线相比大便次数增加≥7次/天，生活自理能力受限）的腹泻。

4 小结

新英格兰医学杂志及圣安东尼奥乳腺癌论坛公布了CLEOPATRA（Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab）研究的结果：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗加多西紫杉醇方案联用后，可延长HER-2阳性乳腺癌患者的无进展生存期而不会带来额外的心脏毒性，这项研究的结果为转移性乳腺癌的治疗提出了新的思路和临床证据[10]。2012年Lancet Oncol发表的NeoSphereⅡ期研究[11]，评估了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合多西他赛对局部晚期、炎性或早期HER-2阳性乳腺癌患者进行新辅助治疗的疗效和安全性。在中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019版）中，70%的专家认为在药物可及的情况下，HER-2阳性患者首选新辅助策略是双靶治疗，经试验证实帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合紫杉醇作为一线治疗可将HER-2阳性转移性乳腺癌的总生存期提高达56.5个月[12]。与曲妥珠单抗联合紫杉醇方案相比，帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合紫杉醇方案使患者的总体生存率得到明显提高，且具有良好耐受性。

针对目前HER-2阳性乳腺癌的标准一线治疗方案为帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合紫杉醇，机体免疫系统协助其清除肿瘤细胞，有效地降低肿瘤负荷，实现双靶协同、源头阻断作用[13]，具备疗效显著且不良反应少的优点[14]，给HER-2阳性乳腺癌患者带来了更多的治疗希望。

本组患者采用该方案治疗，安全性得到验证。鉴于该方案联合用药不良反应的协同性[15]，在临床治疗过程中，护理人员在治疗前认真评估，用药前应给予抗过敏药物预处理；用药时加强巡视，严密观察患者不良反应的发生，做好细节管理[16]，及时给予治疗和护理，保证患者治疗安全；用药后，准确评估患者出现的毒性反应，如心脏毒性、皮肤毒性、神经毒性并及时处理；对于出现骨髓抑制的患者，有针对性地做好患者健康指导及升血治疗；同时，注意患者在治疗过程中出现的焦虑紧张情绪，和患者进行有效沟通交流，为其提供强有力的心理支持，使患者增强战胜疾病的信心,从而提高患者的疗效。