抗PD-1/PD-L1和CTLA-4免疫治疗在头颈鳞癌中的研究进展

王明明 综述 陈晓品 审校

头颈鳞癌(Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)在全球发病率排名第9，其中超过90%是鳞状细胞癌[1-2]。据估算全球每年约有70万新发HNSCC患者和35万相关死亡[3]。在我国男性中头颈鳞癌发病率排第6，死亡率排第7[4]。据报道超过60%的HNSCC患者在确诊时已为局部晚期或转移[5-6]，经过系统治疗后，Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期的5年总生存率分别为70%～90%和40%～60%[7]。局部晚期患者有相当比例的复发率，有关统计显示60%的患者会出现局部复发，30%会出现远处转移[6，8]。复发/转移性头颈鳞癌(Recurrent/metastasis HNSCC，R/M HNSCC)患者的预后差，中位总生存期(Overall survival，OS)约为10～13个月，亟需探索新的疗法[8-13]。

近年来，随着癌细胞逃避T细胞介导的细胞毒性损伤机制的完善，特别是与免疫检查点有关的PD-1、PD-L1和CTLA-4的发现，癌症患者迎来了免疫治疗的新时代。免疫细胞表面的PD-1与癌细胞表面的PD-L1结合后可减少细胞因子的产生、抑制T细胞的增殖活化，负向调节机体抗肿瘤免疫反应[14]。同理CTLA-4与CD28竞争性的结合APCs上的B7分子，可抑制T细胞激活，降低机体抗肿瘤免疫反应[15]。所以竞争性结合PD-1、PD-L1和CTLA-4的药物可以关闭肿瘤驱动的抑制信号，恢复机体的抗肿瘤免疫反应。目前多项临床研究显示免疫疗法在改善HNSCC患者的生存方面明显获益。因此本文总结了PD-1抑制剂纳武单抗、派姆单抗、特瑞普利单抗、卡瑞珠单抗，PD-L1抑制剂度伐单抗、阿维单抗、阿特珠单抗和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗与曲美母单抗及其联合方案治疗HNSCC的研究进展。

1 PD-1抑制剂

1.1 纳武单抗(Nivolumab)

纳武单抗是最早获FDA批准的靶向PD-1的IgG4单克隆抗体。前瞻性III期临床试验CheckMate141的结果帮助纳武单抗提前获得FDA批准用于含铂化疗失败的R/M HNSCC患者，奠定了免疫疗法在HNSCC中的地位。随访361例含铂化疗失败的R/M HNSCC患者1年[16]和2年[17]的数据均显示，纳武单抗组的中位OS较研究者选择的挽救性化疗组(Investigator′s choose，IC)明显提高，分别是7.5个月vs. 5.1个月(P=0.01)和7.7个月vs. 5.1个月(HR=0.68，95%CI：0.54～0.86)。1年的客观反应率(Overall response rate，ORR)和2年的缓解持续时间(Duration of response，DOR)也都表现出明显获益。同时该研究还发现无论PD-L1表达和HPV状态如何，纳武单抗组均可观察到持续的OS获益。PD-L1≥1%和HPV阳性亚组采用免疫治疗的生存获益更加明显。在年龄分层中，纳武单抗治疗组30个月的总生存率为11.2%(<65岁)和13.0%(≥65岁)，是IC组(1.4%和3.3%)的三倍多。尽管在R/M HNSCC患者二线治疗方案中，纳武单抗疗效更佳，但是基于部分患者免疫治疗无效和免疫耐药的出现[18]，免疫治疗联合传统疗法则被更多的研究者们所关注。RTOG3504临床研究显示对于未经治疗的中高危局部晚期头颈鳞癌(Locally advanced HNSCC，LA-HNSCC)患者纳武单抗联合西妥昔单抗和放疗的方案是安全可行的[19]。一项针对转移HNSCC患者的Ⅱ期临床试验数据显示[20]，纳武单抗联合立体定向放疗(Stereotactic radiotherapy，SBRT)组的ORR、无进展生存期(Progression free survival，PFS)和OS均无临床获益。综上在头颈肿瘤的临床实践中，纳武单抗联合放疗是安全的，但疗效未经证实。期待纳武单抗联合同步化放疗(Concurrent chemoradiotherapy，CCRT)的Ⅲ期临床试验结果和纳武单抗联合大分割放疗作为辅助疗法在可切除HNSCC中的疗效。

1.2 派姆单抗(Pembrolizumab)

派姆单抗是阻断PD-1与PD-L1/L2结合的人源化IgG4单克隆抗体。在KEYNOTE-012和KEYTEN-012-EXP两项研究中，含铂化疗失败后的R/M HNSCC患者接受派姆单抗治疗后，ORR均为18%，前者中位PFS和OS分别为2个月和13个月；后者6个月的无进展生存率和总生存率分别为23%和59%[21-22]。据此派姆单抗被FDA首次批准可用于含铂化疗失败后的R/M HNSCC患者。KEYNOTE-040研究对比了派姆单抗和IC组在含铂化疗失败后的 R/M HNSCC患者中的疗效。结果显示派姆单药组的中位OS和ORR均较IC组更优，分别为8.4个月vs.6.9个月(HR=0.80，P=0.016)和14.6%vs. 10.1%(P=0.061)[23]。据此欧盟批准派姆单抗可用于PD-L1阳性表达综合评分(Combined positive score，CPS；定义为PD-L1阳性细胞除以肿瘤细胞×100%)≥50的R/M HNSCC。随后前瞻性Ⅲ期临床试验KEYNOTE-048对比了派姆单药组、派姆单抗联合化疗组和西妥昔单抗联合化疗组在R/M HNSCC患者中的疗效。结果显示在PD-L1阳性(CPS≥1)的亚组中，派姆单抗无论是否联合化疗都较西妥昔单抗联合化疗组的中位OS更长。在派姆单药组和西妥昔单抗联合化疗组中，OS分别是11.6个月和10.7个月(HR=0.85，95%CI：0.71～1.03)；在派姆单抗联合化疗组和西妥昔单抗联合化疗组中，两组的中位OS分别为13.0个月和10.7个月(HR=0.77，P=0.0034)[24]。可惜的是无论是单独使用派姆单抗还是联合化疗均不能提高PFS。据此FDA批准派姆单抗联合化疗(铂类和氟尿嘧啶)可用作所有R/M HNSCC患者的一线治疗方案，派姆单药可用于PD-L1阳性(CPS≥1)的R/M HNSCC患者的一线治疗方案。

免疫治疗联合化疗的获益鼓励着研究者们继续探索派姆单抗在HNSCC中更大的潜能。在一项派姆单抗联合CCRT的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，78%的患者完成了计划的派姆单抗剂量[25]。在一项Ⅱ期临床试验的中期分析中，与西妥昔单抗联合放疗相比，派姆单抗联合放疗组发生严重不良事件的人数及比例更少[26]。在另一项Ⅱ期临床试验中期分析中，派姆单抗联合放疗组中未见与治疗相关的4级不良事件[27]。上述三项研究均表明派姆单抗联合放疗是可行的，但疗效未经证实。期待正在进行的派姆单抗联合放疗的临床试验能带给我们答案。对于可切除的HNSCC患者，派姆单抗作为辅助治疗的临床研究也正在探索中。

1.3 特瑞普利单抗(Toripalimab)

国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗正在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中探索其在实体瘤(包括鼻咽癌和HNSCC)中的安全性和疗效。在难治性或转移性鼻咽癌亚组中，ORR为30.8%，DOR为61.5%，疗效令人鼓舞[28]。期待特瑞普利单抗联合CCRT对比安慰剂联合CCRT治疗鼻咽癌的Ⅱ期临床试验和其联合化疗对比安慰剂联合化疗的Ⅲ期临床试验结果，能带给难治性鼻咽癌患者新的希望。

1.4 卡瑞珠单抗(Camrelizumab)

另一种国产PD-1抑制剂卡瑞珠单抗在2018年柳叶刀上发表的一篇重磅文章显示卡瑞珠单药或联合GP方案(顺铂+吉西他滨)对复发/转移性鼻咽癌有良好的耐受性和疗效。卡瑞珠单药组和卡瑞珠单抗联合GP方案组的有效率分别为34%和91%[29]。鉴于卡瑞珠单抗联合GP方案在鼻咽癌中的意外疗效，目前卡瑞珠单抗联合GP方案对比安慰剂联合GP方案的Ⅲ期临床试验正在进行中。

2 PD-L1抑制剂

2.1 度伐单抗(Durvalumab)

度伐单抗是一种人源化PD-L1单克隆抗体。HAWK研究评估了度伐单抗在含铂化疗失败的PD-L1高表达(≥25%的肿瘤组织表达PD-L1)的R/M HNSCC患者中的疗效。111例患者接受度伐单抗1年治疗后，结果显示1年的无进展生存和总生存率分别为14.6%和33.6%，中位OS为7.1个月，中位PFS为2.1个月[30]。CONDOR研究评估了度伐单抗在PD-L1低表达(CPS<25%)或不表达的R/M HNSCC患者中的疗效，267例患者分别接受度伐单药、曲美母单药和度伐单抗联合曲美母单抗的治疗。结果显示三组中位OS分别是6.0个月、5.5个月和7.6个月，ORR分别是9.2%、1.6%和7.8%[31]。上述两项研究表明在R/M HNSCC的二线治疗方案中，无论PD-L1是否表达，度伐单抗治疗均有获益，而曲美母单抗的加入没有增加获益。前瞻性Ⅲ期临床试验EAGLE对比了度伐单药、度伐单抗联合曲美母单抗和标准化疗组在R/M HNSCC患者中的疗效。结果显示三组中位OS分别为7.6个月、6.5个月和8.3个月；中位PFS分别为2.1个月、2.0个月和3.7个月；ORR分别为17.9%、18.2%和17.3%[32]。从结果可以看出与标准化疗相比，度伐单药和度伐单抗联合曲美母单抗不能提高患者OS。很遗憾度伐单抗没能取代R/M HNSCC的一线标准化疗治疗方案。期待接下来的度伐单抗联合西妥昔单抗和传统手术的临床研究能够开辟新的治疗方向。

2.2 阿维单抗(Avelumab)

PD-L1抑制剂阿维单抗在JAVELIN Ⅰ期临床试验(包括R/M HNSCC)中显示出了可控制的安全性[33]。在小样本Ⅰ期临床试验中，8例可评估的LA-HNSCC患者接受阿维单抗治疗后仅1例因出现3级毒性反应而中止治疗[34]。综上阿维单抗在头颈鳞癌中是安全可行的，但疗效未经证实。更多探讨阿维单抗疗效的Ⅱ期及Ⅲ期临床试验正在进行中。

2.3 阿特珠单抗(Atezolizumab)

靶向PD-L1的单克隆抗体阿特珠单抗早在2015年即获得FDA批准可用于尿路上皮癌，但它在头颈肿瘤中的研究起步较晚。在一项Ⅰ期临床试验中，32例不可切除局部晚期或转移性HNSCC患者接受阿特珠单抗治疗后，中位OS为6.0个月，ORR为22%。3级及以上与治疗相关的不良反应只有约13%[35]。与派姆单抗相比，其疗效及安全性未见优势。更多阿特珠单抗联合化疗的Ⅰ期和Ⅲ期临床试验正在进行中。

3 CTLA-4抑制剂

3.1 伊匹木单抗(Ipilimumab)

伊匹木单抗是最早发现的抗CTLA-4的IgG1单克隆抗体。早在2011年伊匹木单抗即获FDA批准可用于晚期转移性黑色素瘤，随后其联合纳武单抗的方案也获得了FDA批准。但它在HNSCC中的研究起步较晚，其联合纳武单抗用于R/M HNSCC一线方案的Ⅱ期CheckMate-714和Ⅲ期CheckMate-651临床试验都在进行中。

3.2 曲美母单抗(Tremelimumab)

曲美母单抗是另一种针对CTLA-4的IgG2单克隆抗体。目前曲美母单抗在黑色素瘤、难治性转移性结直肠癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤中证实是安全可行的。在HNSCC患者中，曲美母单抗多与度伐单抗联合应用，遗憾的是CONDOR和EAGLE研究均显示曲美母单抗的加入不能改善患者的ORR和OS。期待正在进行的曲美母单抗联合度伐单抗的临床研究能带给我们惊喜。

4 小结与展望

目前免疫检查点抑制剂在HNSCC中的成果喜人，派姆单抗已获FDA批准为治疗R/M HNSCC患者的一线方案，多项临床研究也已证实免疫治疗联合传统放化疗在HNSCC中是安全可行的，可惜的是度伐单抗联合曲美母单抗的Ⅲ期临床试验结果没能证实曲美母单抗加入的获益。在HNSCC患者的临床实践中，针对分期不同，PD-1/PD-L1表达不同，EBV和HPV感染状况不同的患者，免疫疗效如何，免疫单药治疗、免疫联合治疗以及免疫治疗联合传统手术、放化疗、靶向治疗在HNSCC患者中的安全性和疗效如何，最佳组合治疗模式是什么，正在进行的临床研究结果的报道或许会给我们带来一些启示。