他汀类降脂药物对伴或不伴急性冠状动脉综合征CIN患者影响Meta分析

崔陈敏 裘怡 朱斌*

造影剂肾病（CIN）是一种医源性疾病，是指血管内注射碘造影剂后24～72 h血肌酐较基线上升25%或>5 mg/L，且排除其他可能因素的肾脏损害［1］。当前临床造影剂应用越来越普遍，CIN发病率相应升高，随之增加患者的住院时间、医疗费用、心脏病和脑卒中发作风险，远期病死率升高及其它不良事件的发生亦可能与之有关［2-3］。有研究表明，他汀类降脂药不仅有调节血脂、抗炎等作用，在CIN预防及治疗方面也有一定成效，然而循证依据不足，有些研究甚至得出阴性结论。本文系统评价他汀类降脂药物对伴或不伴急性冠状动脉综合征患者造影剂相关肾功能损害的疗效，探讨他汀类药物对CIN的预防作用。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索Cochrane图书馆、Embase、PubMed、ScienceDirect、CBM、WanFang Data、CNKI数据库。剔除动物实验，搜索他汀类降脂药物与造影剂肾病的相关文献。检索时限均为建库至2019年12月，检索词包括“statin”“atorvastatin”“rosuvastatin”“simvastatin”“contrast induced nephropathy”等。（1）纳入标准：①纳入文献为中文或英文文献；②无论是否使用分配隐藏及盲法，他汀类药物治疗造影剂肾病的平行设计随机对照试验；③纳入对象为择期行血管造影的患者。（2）排除标准：①重复发表文献；②资料不完整而无法判断疗效；③有造影剂过敏史；④肿瘤患者和有严重心、肺、肝、肾疾病的患者。（3）结局指标：①CIN发病率；②造影后血肌酐水平；②造影后估算的肾小球滤过率。

1.2 文献遴选和数据提取 由2位研究者独立操作完成。文献遴选：阅读文章标题、摘要；依照纳入、排除标准，筛选出符合要求的临床随机对照试验文献。数据提取：包括作者姓名、文献发表时间、干预措施、文章质量、结局指标等。观察组982例，他汀类降脂药物加常规水化治疗；对照组1004例，采用安慰剂或空白对照。

1.3 文献质量评价 采用Jadad评分［4］。评分指标：是否随机方法、有无设置盲法、有无隐藏分配、有无退出或失访；评分结果：低质量文献1～3分，高质量文献4～7分。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.0统计软件。一般资料进行定量和定性分析。分类变量，采用危险比（RR）；计量资料采用标准化均数差。χ2检验和I2检验用来判断统计学异质性，若P>0.1，I2<50%时，表明各研究或各亚组研究间无统计学异质性，此时固定效应模型可被采用进行Meta分析；若各研究或各亚组研究间有统计学异质性（P<0.1，I2>50%），随机效应模型可被采用进行Meta分析。

2 结果

2.1 一般资料 共计7个RCT［5-11］符合纳入标准，均从外文数据库获取，包含行血管造影患者1986例。观察组用药有瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀。见表1。

表1 一般资料

2.2 CIN发病率 7个研究对照组1004例、观察组982例，CIN发病率两组比较，结果显示无统计学异质性（I2=13%，P=0.33）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示他汀类药物显著降低CIN发病率［RR=0.45，95% CI：（0.32，0.64），P<0.001］。亚组分析，结果表明他汀类药物可大幅度降低ACS患者CIN发病率［RR=0.34，95% CI：（0.21，0.55），P<0.001］，而不伴有ACS患者CIN发病率两组比较，差异无统计学意义［RR=0.62，95% CI：（0.38，1.03），P=0.06］。见图1。

2.3 造影后血肌酐水平 5个研究（PATTI et al 2011［5］，LI et al 2012［6］，HO JO et al 2008［8］，TOSO et al 2010［9］，OZHAN et al 2010［10］）对照组544例、观察组528例。造影后血肌酐水平两组比较，结果显示有统计学异质性（I2=53%，P=0.07）。Meta分析采用随机效应模型，结果显示观察组血肌酐水平明显低于对照组［MD=-0.12，95% CI：（-0.12，-0.01），P=0.02］。亚组分析，结果显示伴有ACS患者，观察组血肌酐水平明显低于对照组［MD=-0.10，95% CI：（-0.17，-0.03），P=0.003］，不伴有ACS额患者，两组血肌酐水平比较差异无统计学意义［MD=-0.04，95% CI：（-0.12，-0.04），P=0.35］。见图2。

图1 对CIN发生率影响的森林图

图2 对造影后血肌酐水平的森林图

2.4 造影后估算的肾小球过滤率 3个研究（PATTI et al 2011［5］，OZHAN et al 2010［10］，QUINTAVALLE et al 2012［11］）对照组399例、观察组382例。造影后估算的肾小球滤过率两组比较，因伴ACS亚组仅有一个文献，无法进行Meta分析，与不伴ACS组合并分析，结果显示造影后估算的肾小球滤过率水平［MD=4.67，95%CI：（-2.83，12.17），P=0.22］差异无统计学意义。见图3。

2.5 发表偏倚 用漏斗图来评价。漏斗图双侧都不对称，发表偏倚是一种常见的现象，阳性结果比阴性结果更容易被发表，这可能导致“假阳性”Meta分析结果。据发表偏倚的漏斗图推测，最后纳入的7篇文献可能存在一定的发表偏倚。见图4。

图3 对造影后肾小球率过滤水平影响的森林图

注：A． CIN发生率的漏斗图；B． 血肌酐变化的漏斗图；C． eGFR变化的漏斗图

3 讨论

他汀类药物预防CIN的机制主要是通过抗氧化、抗炎、抑制内皮素分泌、减少内皮素的合成、下调血管紧张素受体等作用，减少肾脏氧化损伤及炎症，改善肾脏血流灌注不足和缺血等，从而预防造影剂肾病。隋准等［12］研究表明，他汀类药物能有效预防CIN发生，而应用他汀类药物在水化的基础上并不比单纯的水化治疗更有效。李婷等［13］指出，与安慰剂/空白对照相比，他汀能够明显降低CIN发生率。本资料结果显示，他汀类药物能更有效降低CIN发生率。亚组分析显示，他汀类药物可显著降低伴有ACS患者CIN发生率。对于不伴有ACS患者，观察组与对照组CIN发生率差异无统计学意义。观察组血肌酐水平明显低于对照组。亚组分析显示，对于伴有ACS患者，他汀类药物控制血肌酐水平优于对照组，对于不伴有ACS患者，观察组与对照组血肌酐水平差异无统计学意义。对于造影后患者GFR水平，因仅三个研究进行比较，可能证据强度不足，得出异于上述结论。

本研究尚存在不足之处，符合纳入标准的文献数量偏少，样本量偏小，有些文献质量评分偏低，且存在偏倚风险。进一步研究将收集筛选出更多高质量文献，进行更多的亚组分析，比如药物治疗剂量不同、年龄段不同、有无糖尿病等，以期更真实地反映他汀类药物对CIN患者影响。