单核细胞与成人支原体肺炎病程的关系及其在预测病程中的应用

何婧瑜 王 晶

(首都医科大学宣武医院急诊科 国家老年疾病临床医学研究中心(宣武医院)，北京 100053)

支原体肺炎为儿科常见的感染性疾病，而成人支原体肺炎的发病率也有逐年升高的趋势[1-3]。支原体感染早期，患者症状多样，临床症状不典型，病程进展隐匿，且由于当前诊断手段(血清学检查或real-time PCR法)灵敏度低、诊断延迟等，很多支原体肺炎患者不能得到有效而及时的治疗[2]。大多数临床医师[3]认为支原体肺炎为良性病变，甚至为自限性疾病，因此在疾病治疗初期，常存在治疗不充分，主要以门诊或口服药物治疗为主的情况，造成了患者治疗的延误；近期，支原体肺炎严重合并症和肺外表现的报告[4-5]不断增多，包括肺栓塞、颅内静脉窦血栓形成、关节炎、心肌炎、急性肾小球肾炎等，支原体对人体更广泛的损害甚至是致命的影响，引起了人们的重视，提醒临床医生对高度怀疑或已确诊支原体肺炎的患者要及时和合理的治疗。

当前,缺乏对支原体肺炎疾病病程的有效预测手段，肺炎影像变化严重滞后于临床；临床治疗时间及住院时间常受医生的经验影响。血常规为临床常见的检测手段，具有检查普遍、快速、可重复，创伤小等特点。本文分析了血常规中的单核细胞对支原体感染的临床进程及症状严重程度的预测作用，为临床治疗时限提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

从2016年1月至2018年12月首都医科大学宣武医院急诊普通病房住院的721名肺炎患者中，筛选符合支原体肺炎诊断标准的95例患者为研究对象，其中病程>14 d的患者为长程病程组(n=71)，病程<14 d的为短程病程组(n=24)。排除标准：①严重心、肝、肾功能衰竭患者；②肿瘤终末期患者；③临床医生判断不适合进行该实验的患者。

1.2 支原体肺炎诊断标准

① 具有发热、咳嗽、咳痰等临床症状；②肺X线或胸部计算机断层扫描(computed tomography,CT)有肺炎表现；③支原体IgM抗体>1∶40，并随病程呈现动态变化。

1.3 资料收集

收集患者入院后24 h内血常规、生物化学、凝血、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP),降钙素原(procalcitonin, PCT)、血气分析等指标进行统计分析；计算每个患者CURB-65评分，以明确肺炎的严重程度；记录患者的主要既往疾病史及入院后抗菌药物的种类。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组基线资料比较

长程病程组患者入院心率(heart rates，HR)、单核细胞绝对值(monocytes，MO)及单核细胞百分率(percentage of monocytes，MO%)、红细胞计数(red blood cell，RBC)、 CRP、 PCT、血小板体积分布宽度(platelet volume distribution width，PDW)、血小板平均体积(average platelet volume，MPV) 低于短程病程组，而入院氧分压(oxygen partial pressure, PaO2)高于短程病程组，差异具有统计学意义(P<0.05)；两组患者性别、年龄、合并症、肺炎CURB-65评分、用药、支原体抗体IgM滴度最高值，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 长程病程组与短程病程组基线资料比较Tab.1 Baseline analysis of two groups

2.2 MO%对病程影响的多因素分析

以是否是长程病程为因变量(是=0，否=1)，将组间有统计学意义的因素(MO、MO%、HR、CRP、PCT、PaO2、PDW、MPV)为自变量进行逐步Logistic回归分析。结果显示，MO% 是影响支原体肺炎患者急性期病程的重要因素(P<0.05)，其影响超过CRP、PDW(表2)。

表2 MO%和其他变量对病程影响的多因素Logistic回归分析结果Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of MO% and other variables on the course of disease

2.3 MO%预测支原体肺炎病程的效果评价

MO% 预测支原体肺炎病程的ROC曲线下面积为0.708±0.062(P=0.002)，表明具有一定的预测价值(图1)。根据约登指数最大值筛选MO%预测长程病程的界值为7.414 7%。以此进行预测的灵敏度为63.38%，特异度为79.17%，阳性预测值为90.00%，阴性预测值为42.22%， Kappa=0.330(P=0.000)，表明预测结果较差(表3)。

表3 单核细胞百分比对支原体肺炎病程的预测结果Tab.3 Predicted results of MO% on the course of mycoplasma pneumonia

2.4 MO%与CRP及PDW联合预测支原体肺炎病程的效果评价

采用并联试验进行MO%、CRP、PDW联合预测，ROC曲线显示，联合试验的曲线下面积大于各项指标独立预测结果，表明具有较好的预测价值(图2)。联合预测灵敏度为78.87%，特异度为70.83%,阳性预测值为88.89%，阴性预测值为53.13%，Kappa=0.448(P=0.000)，预测结果与实际结果具有中度一致性，详见表4。

表4 单核细胞百分比联合CRP、PDW对支原体肺炎病程的预测结果Tab.4 Combined predictive results of MO% with CRP and PDW on the course of mycoplasma pneumonia

图1 单核细胞百分比对支原体肺炎长程病程预测的ROC曲线Fig.1 ROC predictive curve of MO% for long-term course of mycoplasma pneumonia ROC: receiver operating characteristic curve； MO%: the percentage of monocytes.

图2 单核细胞百分比联合C-反应蛋白及血小板分布宽度对支原体肺炎长程病程预测的ROC曲线Fig.2 Combined predictive ROC curve of MO% with CRP and PDW for long-term course of mycoplasma pneumonia ROC: receiver operating characteristic curve; MO%: the percentage of monocytes； CRP: C-reactive protein; PDW: platelet volume distribution width.

3 讨论

肺炎支原体为无细胞壁的最小的原核微生物,是成人支原体肺炎的主要致病微生物,主要经飞沫传播。其主要致病机制为：支原体通过顶端P1和P30蛋白黏附于人呼吸道纤毛柱状上皮，经微管插入宿主细胞吸取营养生存繁殖[6];其胞内繁殖过程中，诱发机体氧化应激反应释放核酸酶、过氧化氢等产物，损伤宿主细胞膜，并进一步激活Toll-样受体，促进炎性介质(如：肿瘤坏死因子-α, 白细胞介素-1、8等)及卡毒素的释放，导致患者表现出肺炎、肺间质炎及支气管炎、通气血流比异常、凝血异常等临床表现[6-7]；支原体磷脂膜具有强抗原性，与宿主具有“共抗原性”，能进一步诱发宿主抗原抗体反应，介导机体慢性免疫应答损伤，使患者进一步缓慢出现肺外表现，如关节炎、肾小球肾炎及心肌炎等[8]，炎性反应、凝血、免疫等“三位一体”共同决定患者的疾病严重程度和病程。

外周血单核细胞来源于骨髓中的前单核细胞，可综合反映患者感染支原体后，机体炎性反应、凝血及免疫应答情况，进而有效的预测患者的病程及症状的严重程度。①在肺炎支原体感染后，机体炎性反应诱导单核细胞活化，通过其直接吞噬和杀伤功能，清除病原体，发挥抗感染作用。机体炎性反应越重，活化外周血液中的MO绝对值越多，MO%越高，其吞噬能力越强，清除病原体能力越强，因此其病程应该越短[9-10];②单核细胞通过单核细胞人白细胞抗原[11-12]、Toll-样受体参与细胞膜及细胞间主要组织相容性复合物Ⅰ(major histocompatibility complex Ⅰ, MHC-Ⅰ)抗原的识别,形成抗原肽-主要组织相容性复合体分子，诱导特异性免疫应答[11-13]：MO越多，其免疫提呈作用越强，产生的炎性因子及抗原提成产物越多[13],症状越重。因此，机体在肺部炎性反应及其局限过程中，可表现为肺部局部通气血流比的异常，患者可出现低氧等症状。③单核细胞与凝血改变相关[14]。单核巨噬细胞释放促凝物质组织因子，并且释放单核细胞源性微粒，其联合血小板等相互作用，进而诱导凝血激活，纤维蛋白酶原活化，纤维素沉积，局限肺部炎性反应，并可进一步通过Toll-样受体诱导血小板破坏等，局部的炎性反应越重，凝血变化越大，血小板破坏越多[14-15]。本课题组的研究显示，入院24 h内患者外周血MO%可以有效地预测患者的病程：机体炎性反应程度越重，激活MO能力越强，MO%越高，局限炎性反应作用越强，一过性通气血流比异常越高(血氧越低)，血小板破坏越多(血小板分布宽度越宽)，但同时MO清除病原体的作用越强，因此患者的病程越短。

文献[2，12-13,16-17]显示，支原体肺炎易患人群以青少年为主，而本课题组发现成人支原体并不少见，占肺炎住院患者的13.18%，且其发病的平均年龄为(41.78±18.66)岁，以中年患者为主；平均病程为(17.05±5.62) d，但由于此类肺炎常亚急性起病，早期症状不典型，传统的社区获得性肺炎评分如CURB-65并不能有效地识别支原体肺炎患者的病情严重程度及预后，在本研究中住院患者78.95%的患者CURB-65评分为0，评分建议门诊及口服药物治疗，而实际需要住院治疗；而本研究的患者中，74.73%患者住院前存在初始治疗以门诊及口服药物治疗为主，存在早期治疗不充分，平均经历(8.34±5.15) d才住院治疗等情况。

笔者利用Logistic回归分析发现，最终影响支原体肺炎患者急性期病程的为炎性反应及血液凝固指标，由此提示：支原体肺炎急性期加强抗炎和抗凝，或许成为临床治疗的靶点。而利用MO%对高度怀疑或确诊的支原体感染患者提前预警及评估，MO%小于最佳截点预示其病程可能超过14 d，该类患者应及时住院，并进行初始强化抗感染及适度抗凝治疗，这有助于患者缩短病程，缓解症状，降低治疗费用，而MO%联合CRP 及PDW进行预测，可以提高判断的准确性。

局限性：本文为小样本的临床回顾性研究，仅评价MO总数及MO%对于临床病程的影响,而对于分析MO局限支原体感染的具体机制存在局限性，需进一步前瞻性实验，验证不同单细胞亚群对支原体肺炎炎性反应及凝血的影响机制，进而提高医师对于支原体感染的认识。但从当前的研究结论可以推测单核细胞在支原体肺炎的病情进展中具有重要作用，对于单核细胞在支原体肺炎作用机制的研究可能成为研究炎性反应及凝血机制的一个桥梁。