D-氨基葡萄糖合成3-苯甲酰胺基- 5-乙酰基呋喃

杨棕楠, 朱 聪, 朱丹丹, 徐 玲, 杨 森, 赵丽颖, 周兰兰, 曹志凌

(江苏海洋大学 药学院，江苏 连云港 222005)

呋喃及其衍生物的合成一直是合成化学研究的重要课题。在众多呋喃衍生物中，β-氨基呋喃是许多天然产物和重要药物的关键结构单元，表现出抗病毒、抗肿瘤等生物活性[1-3]。β-氨基呋喃也是合成化学中有用的合成砌块，通过Dels-Alder等衍生化反应还可以制备其他具有特殊结构的含氮化合物[4-5]。

从非环前体出发合成β-氨基呋喃方法包括丙二烯中间体环化反应[6]，共轭乙炔酮与胺的反应[7]，二噻唑卡宾、乙炔二甲酸二甲酯和醛的多组分反应[8]，氰基乙烯基醚在强碱作用下环合反应等[9]。除此之外，在呋喃分子基础上进行取代基修饰也是合成β-氨基呋喃的一种简便方法，例如通过3-硝基呋喃还原，3-溴呋喃的胺化反应均得到不同类型的β-氨基呋喃[5]。Sperry等[10-11]最近报道了用壳聚糖催化降解制备3-氨基呋喃，收率仅为10%左右， 另外N-乙酰基氨基葡萄糖经硼酸催化可以转化为3-乙酰胺基-5-乙酰基呋喃[12]。Sperrya等[13]在此基础上，进一步合成了系列酰胺基呋喃分子，但步骤繁琐，且N-乙酰基保护的氨基葡萄糖稳定性差，反应过程中副产物较多。

Scheme 1

利用生物多糖或单糖制备有机化合物有很多优点，如糖资源丰富，可再生且成本低廉。从D-氨基葡萄糖盐酸盐(1)出发，合成新型3-酰胺基呋喃化合物(Scheme 1)。在甲醇-三乙胺体系中，脱酸游离D-氨基葡萄糖，经选择性N-酰化反应合成得到N-苯甲酰基-D-氨基葡萄糖(3)，继续在硼酸催化下，高温脱水环合制得3-苯甲酰胺基-5-乙酰基呋喃(4)。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4型显微熔点仪；Avance 500 MHz型核磁共振仪(TMS为内标)；Thermo Nicolet iS5型傅里叶红外光谱仪；Agilent MSD SL Trap型质谱仪；Discover-SP型微波合成仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)N-苯甲酰基-D-氨基葡萄糖(3)的合成

在100 mL圆底烧瓶中依次加入D-氨基葡萄糖盐酸盐2.00 g(9.28 mmol) ，25 mL甲醇和三乙胺2.82 g(28.84 mmol)，室温剧烈搅拌0.5 h，过滤，滤液冷却至5～10 ℃，缓慢滴加苯甲酰氯1.96 g(13.92 mmol)，继续反应0.5 h。反应液在冰浴中冷却，加入40 mL乙醚后搅拌，大量白色固体析出，冷藏2 h，抽滤，滤饼用乙醚淋洗，取滤饼加入5 mL二氯甲烷，室温搅拌0.5 h，抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，干燥得白色固体31.87 g，收率71 %， m.p.196.0～198 ℃(m.p.198～200 ℃[14])；1H NMR(500 MHz, D2O)δ: 7.71(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.54(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.45(t,J=6.8 Hz, 2H), 5.26(d,J=3.5 Hz, 1H,αanomer), 4.79(d,J=8.5 Hz, 1H,βanomer), 4.07～3.41(m, 6H); IRν: 3424, 1603, 1467, 1072 cm-1。

(2) 3-苯甲酰胺基- 5-乙酰基呋喃(4)的合成

称取中间体化合物30.283 g(1.0 mmol)加入反应管中，用5 mL的N-甲基-2-吡咯烷酮溶解，然后加入硼酸0.062 g(1.0 mmol)和氯化钠0.117 g(2.0 mmol)，在微波辐射条件下(220 ℃， 130 W)反应15 min。待反应液温度冷却至室温，加入40 mL乙酸乙酯和50 mL蒸馏水，分液，有机层依次用水、饱和氯化钠洗涤，浓缩后得粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=1/1,V/V)纯化得黄色固体40.115 g，收率50 %， m.p.139～140 ℃；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ: 10.70(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.98(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.54～7.65(m, 3H), 7.42(s, 1H), 2.44(s, 3H)；13C NMR(500 MHz, D2O)δ: 186.53, 164.99, 150.27, 136.39, 133.81, 132.38, 129.04, 127.96, 127.73, 112.08, 26.33; IRν: 3430, 3010, 2260, 1607, 1383, 1073 cm-1; MS(ESI)m/z: 252 {[M+Na]+}。

(3) 3-苯甲酰胺基- 5-乙酰基呋喃(4)的合成(一锅煮)

称取D-氨基葡萄糖盐酸盐1.00 g(4.64 mmol)，加入 15 mL甲醇和三乙胺1.41 g(14.42 mmol)，室温剧烈搅拌0.5 h，冷却至5～10 ℃，缓慢滴加苯甲酰氯0.98 g(6.96 mmol)，继续反应0.5 h。减压蒸除甲醇后，加入15 mLN-甲基-2-吡咯烷酮，然后加入硼酸0.286 g(4.64 mmol)和氯化钠0.351 g(6.01 mmol)，在微波辐射条件下(220 ℃， 130 W)反应15 min。待反应液冷却至室温，加入60 mL乙酸乙酯和100 mL蒸馏水，分液，有机层依次用水、饱和氯化钠洗涤，浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=1/1,V/V)纯化得黄色固体30.479 g，收率 44%， m.p.140～141 ℃；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ: 10.69(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.97(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.52～7.64(m, 3H), 7.40(s, 1H), 2.43(s, 3H)； MS(ESI)m/z: 252 {[M+Na]+}。

2 结果与讨论

2.1 化合物3的合成

氨基葡萄糖分子上多个羟基与2-位氨基存在选择性竞争反应，另外氨基葡萄糖及其N-酰化物均易溶于水，极性相似。上述因素给2-位氨基的选择性酰化和产物分离纯化带来困难。化合物3通常需要经历糖环上羟基酰化保护，2-位氨基保护、脱保护等繁琐步骤[15]，或者使用苯甲酸酐直接N-酰化合成[16]，成本高且收率偏低。以苯甲酰氯为酰化剂，对化合物3的制备条件进行筛选。反应溶剂和碱试剂对中间体3的收率影响实验如表1所示，甲醇为溶剂三乙胺为碱试剂时，收率最高。虽然含水溶剂体系便于氨基葡萄糖的溶解，但是酰氯试剂在其中溶解度小且遇水易水解，而且产物3易溶于水，后处理时难以分离纯化，因此最终选择甲醇作为反应溶剂。

以碳酸氢钠作为碱试剂时化合物3的收率较低，原因是碳酸氢钠在甲醇溶剂中溶解度低，在含水体系中则会促使苯甲酰氯水解。甲醇钠作为碱试剂，其易溶于甲醇溶剂体系，可以快速脱除氨糖上盐酸，收率提高至43%(Entry4)。三乙胺是一种有机碱，除了具备脱除盐酸的作用，还可以增加氨基葡萄糖在甲醇中的溶解度，有效促进了酰化反应。三乙胺属于弱碱，脱除盐酸需要一定的时间，脱酸时间对3收率的影响如表2所示，说明脱酸时间至少需要30 min，收率最高可以达到71%。要注意的是游离的氨糖分子不稳定，脱酸时间不能过长，否则副产物会增多。经氢核磁图谱分析，产物3是α和β两种构型混合物，其中α构型产物的分子能量低且更稳定，因此比例居多。

表1 溶剂和碱试剂对3收率的影响

表 2 脱酸反应时间对3的收率的影响a

2.2 化合物4的合成

本文以N-甲基吡咯烷酮作为溶剂，在微波辐射和硼酸作用条件下，N-酰化氨基葡萄糖历经高温脱水环合生成化合物4。首先氨基葡萄糖开环形成链式结构，继而硼酸与氨糖上5,6-位羟基结合，酸性增强，促使氨基葡萄糖C-4位羟基与C-1位醛基缩合形成呋喃环结构。对硼酸用量进行了优化，硼酸与底物摩尔料比为1/1，微波功率130 W，目标化合物4的收率达到50%。在反应体系中加入少量氯化钠，利用盐析效应，可以降低产物在溶剂中的溶解度，以避免产物的水解或其他降解反应。氨基葡萄糖脱水反应需要高温条件，经过筛选实验，当反应温度低于180 ℃时4的收率小于20%；选择N-甲基吡咯烷酮，升温至220 ℃后，4的收率提高至50%。与传统加热方式相比，微波加热升温热解效果显著，使反应时间缩短为15 min，呋喃衍生物在高温长时下会降解，继续延长反应时间和升高反应温度反而会使收率降低。为了简化步骤，进一步提高产率，我们尝试了一锅煮合成。在第一步酰化反应完成后，去除甲醇溶剂，不分离中间体3而是直接转入呋喃环合反应，目标化合物4总产率提高至44%。

D-氨基葡萄糖盐酸盐在甲醇-三乙胺体系中脱盐酸后，用苯甲酰基保护氨糖分子上2-位氨基，继续在硼酸作用下，经微波辐射制备了3-苯甲酰胺基-5-乙酰基呋喃，分步法总产率为36%，不经分离N-酰化氨糖中间体，一锅煮合成目标化合物收率可以提高至44%。