3-吡咯氧化吲哚和3-取代-3-溴氧化吲哚反应构建3,3′-二取代双氧化吲哚类化合物

葛真真, 杨 磊, 周鸣强, 赵建强, 袁伟成

(1. 中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041； 2. 成都大学 高等研究院，四川 成都 610106； 3. 中国科学院大学，北京 100049)

3,3′-二取代双氧化吲哚骨架片段由于能够作为合成某些生物碱前体，因此受到合成化学家们的广泛关注[1-4]。这4种具有生物活性的天然产物或药物分子都可以由3,3′-二取代双氧化吲哚这一关键合成中间体得到[5](Chart 1)。

Chart 1

近几年，3,3′-二取代双氧化吲哚化合物的合成工作已经得到充分发展，3,3′-二取代双氧化吲哚的构建主要分为两类：分子内反应[6-9]和分子间的反应[10-13]。本课题组[14-16]对3-吡咯氧化吲哚反应进行了研究，以3-吡咯氧化吲哚作为亲核试剂，3-取代-3-溴氧化吲哚底物作为受体，进而发生1,4-加成反应构建C-3位同时含有氮杂原子的二取代双氧化吲哚类化合物(Scheme 1)。

Scheme 1

Scheme 2

以3-吡咯氧化吲哚(1) 和3-取代-3-溴代氧化吲哚(2) 为底物，以1.2 eq. 二异丙基乙基胺为碱，一步构建C-3位同时含有氮杂原子的3,3′-二取代双氧化吲哚类化合物(3, Scheme 2)，产物的结构经1H NMR和13C NMR表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3g的合成(以3a为例)

分别称取3-吡咯氧化吲哚1(0.15 mmol， 1.5 eq.)，3-取代-3-溴氧化吲哚2a(0.1 mmol， 1.0 eq.)和二异丙基乙基胺(0.12 mmol， 1.2 eq.) 溶解于1 mL氯仿中，室温反应(TLC检测)。产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=8/1～6/1,V/V)纯化得3a。

用类似方法合成3b～3g。

N-1-乙酰基-3′-(4-甲基苄基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-双氧化吲哚(3a)： 白色固体，收率97%，dr94/6;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.24(dd,J=8.4 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.34～7.28(m, 1H), 7.28～7.19(m, 3H), 7.04(m, 1H), 6.85(m, 1H), 6.81～6.71(m, 3H), 6.61～6.53(m, 2H), 6.44(d,J=7.7 Hz, 1H), 6.34～6.24(m, 3H), 6.14(dd,J=7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.51(d,J=12.5 Hz, 1H), 3.53(d,J=12.5 Hz, 1H), 2.81(s, 3H), 2.16(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.2, 173.1, 170.9, 141.9, 140.9, 136.1, 131.5, 130.9, 130.5, 129.5, 128.4, 127.6, 126.2, 126.1, 124.2, 123.7, 122.8, 121.9, 116.9, 109.5, 108.9, 66.5, 63.1, 36.6, 27.2, 21.1。

N-1-乙酰基-3′-(3-甲基苄基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-双氧化吲哚(3b)： 白色固体，收率92%，dr91/9;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.24(dd,J=8.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.32(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.29～7.26(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.07(s, 1H), 6.89～6.74(m, 4H), 6.52～6.40(m, 3H), 6.31～6.25(m, 3H), 6.17(s, 1H), 4.50(d,J=12.3 Hz, 1H), 3.53(d,J=12.4 Hz, 1H), 2.81(s, 3H), 2.05(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.2, 173.1, 170.9, 141.9, 140.9, 137.1, 134.6, 131.5, 130.9, 129.5, 127.6, 127.4, 127.4, 126.2, 126.1, 124.2, 123.7, 122.8, 121.9, 116.9, 110.3, 109.4, 108.9, 66.4, 63.0, 37.0, 27.2, 21.2。

N-1-乙酰基-3′-(2-氯苄基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-双氧化吲哚(3c)： 白色固体，收率80%，dr89/11;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.23(dd,J=8.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.33(d,J=1.4 Hz, 1H), 7.30～7.28(m, 2H), 7.21(dd,J=4.3 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.08～7.02(m, 1H), 6.99～6.90(m, 2H), 6.89～6.82(m, 3H), 6.48(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.39～6.27(m, 3H), 6.08(d,J=7.7 Hz, 1H), 4.59(d,J=13.1 Hz, 1H), 4.13(d,J=13.2 Hz, 1H), 2.81(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.8, 173.0, 171.0, 141.6, 141.0, 135.1, 133.3, 132.0, 131.4, 131.0, 129.7, 129.5, 128.2, 127.4, 126.8, 126.5, 126.1, 126.1, 124.3, 123.6, 122.6, 121.9, 116.9, 109.2, 109.1, 66.6, 62.8, 32.9, 27.2。

N-1-乙酰基-3′-(4-氯苄基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-双氧化吲哚(3d)： 白色固体，收率99%，dr90/10;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.25(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.28～7.24(m, 3H), 7.05(m, 1H), 6.97～6.82(m, 3H), 6.68(s, 1H), 6.66～6.58(m, 2H), 6.49(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.34～6.20(m, 3H), 6.14(dd,J=7.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.54(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.52(d,J=12.5 Hz, 1H), 2.81(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.8, 173.0, 170.9, 141.7, 140.9, 133.3, 132.8, 131.9, 131.1, 129.8, 127.9, 127.2, 126.2, 126.1, 124.3, 123.6, 123.1, 121.8, 117.0, 109.6, 109.1, 66.4, 62.9, 36.4, 27.2。

N-1-乙酰基-3′-(3-溴苄基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-双氧化吲哚(3e)： 白色固体，收率92%，dr89/11;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.24(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.32～7.28(m, 1H), 7.25(dd,J=4.7 Hz, 2.3 Hz, 3H), 7.14(m, 1H), 7.06(m, 1H), 7.00(s, 1H), 6.91～6.77(m, 3H), 6.68～6.61(m, 1H), 6.54～6.47(m, 1H), 6.33～6.23(m, 3H), 6.17(dd,J=7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.51(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.53(d,J=12.4 Hz, 1H), 2.81(s, 3H).13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.0, 173.0, 170.9, 141.7, 140.8, 137.1, 133.5, 131.1, 129.9, 129.9, 129.3, 129.2, 127.0, 126.1, 126.1, 124.3, 123.5, 123.1, 121.8, 121.5, 116.9, 109.7, 109.1, 66.3, 62.8, 36.7, 27.2。

N-1-乙酰基-3′-(4-溴苄基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-双氧化吲哚(3f)： 白色固体，收率97%，dr91/9;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.23(dd,J=8.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.34～7.21(m, 4H), 7.13～6.99(m, 4H), 6.86(td,J=7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.58～6.51(m, 2H), 6.48(d,J=7.7 Hz, 1H), 6.29(t,J=2.3 Hz, 2H), 6.24(d,J=7.4 Hz, 1H), 6.13(dd,J=7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.50(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.50(d,J=12.5 Hz, 1H), 2.80(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.1, 173.0, 170.9, 141.8, 140.8, 133.8, 132.3, 131.0, 130.7, 129.8, 127.1, 126.0, 124.3, 123.5, 123.0, 121.8, 120.9, 116.9, 109.7, 109.1, 66.3, 62.8, 36.4, 27.2。

N-1-乙酰基-3′-(2-噻吩甲基)-3-(1H-吡咯)-3,3′-双氧化吲哚(3g)： 白色固体，收率95%，dr68/32;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 10.16(s, 1H), 8.15(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.47～7.40(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.20(t,J=2.3 Hz, 2H), 7.11(dd,J=5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.01(m, 2H), 6.69(dd,J=5.2 Hz, 3.4 Hz, 1H), 6.58(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.39(dd,J=3.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 6.25(t,J=2.2 Hz, 2H), 6.12(t,J=8.6 Hz, 2H), 4.61(d,J=13.7 Hz, 1H), 3.68(d,J=13.7 Hz, 1H), 2.71(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 175.7, 172.7, 170.4, 143.8, 140.1, 136.1, 131.1, 130.1, 127.5, 126.7, 126.2, 125.4, 125.0, 124.5, 123.2, 122.1, 121.4, 116.0, 109.7, 108.9, 66.0, 61.9, 30.7, 26.8。

表1 反应条件优化a

a1a(0.15 mmol)，2a(0.10 mmol)，base(0.12 mmol)， solvent(1.0 mL)， rt， 24 h。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

以3a的合成为例，对反应条件进行了考察(表1)。首先，以二氯甲烷为溶剂，考察碱对反应的影响。当使用常规的无机碱：如K2CO3、 Na2CO3以及NaOH时，随着碱性的变化，反应的收率变化很大，可能是因为碱性太弱，反应活性低；或者碱性太强，导致底物分解，但3a的dr都很低(Entry 1～3)。接下来，对有机碱进行了筛选。当使用碱性较弱的DABCO时，反应虽然也能够进行，但3a的收率为27%(Entry 4)。当使用DBU, Et3N以及DIPEA作为反应的碱时，反应都能够以非常高的收率得到目标产物，但以DIPEA的结果为最佳，能够以95%的收率和dr90/10得到3a(Entry 7)。接下来以DIPEA作为反应最优的碱，对反应溶剂进行了筛选。当选择如乙腈、四氢呋喃、乙醇等极性相对较大的溶剂或者苯类溶剂如甲苯作溶剂时虽然都能得到3a，但结果均不及卤代烷烃类溶剂如二氯甲烷(Entry 8～11)。又进一步筛选了卤代烷烃类溶剂如氯仿和1,2-二氯乙烷，结果显示氯仿作为反应溶剂时，能够以97%的收率和dr94/6得到3a(Entry 12)。最后，降低反应的温度至0 ℃，反应的收率和非对映选择性均降低(Entry 14)。

表2 底物的拓展a

因此3-吡咯氧化吲哚和3-取代-3-溴氧化吲哚反应的最优条件是：3-吡咯氧化吲哚(1.5 eq.)和3-取代-3-溴氧化吲哚(1.0 eq.)在DIPEA(1.2 eq.)作用下，氯仿(1.0 mL)作溶剂，室温反应。

2.2 底物拓展

确定了最优反应条件后，我们对底物普适性进行了考察(表 2)。考察了化合物2芳环Ar不同取代基对反应的影响。当Ar为苯环时，在苯环上引入给电子取代基(如4-甲基或3-甲基)时，反应分别能以dr94/6和91/9以及97%和92%的收率得到3a和3b；当在苯环上引入吸电子取代基时，如2-氯、4-氯、3-溴、4-溴时，亦能获得较好的非对映选择性和优良的收率得到化合物3c～3f；但当Ar为杂芳环如2-噻吩时，虽然能以95%的收率得到3g，但dr为68/32。

在有机碱DIPEA作用下，3-吡咯氧化吲哚和3-取代-3-溴氧化吲哚发生1,4-加成构建了C-3位同时含有氮杂原子的3,3′-二取代双氧化吲哚化合物，产物最高可达dr94/6以及99%的收率。