151例头孢哌酮类注射剂致过敏性休克的文献分析

张 暄，付 婷，吴殿斌，韩莹旻（大连大学附属中山医院药学部，辽宁 大连 116000）

有研究[1]表明，抗菌药物发生过敏反应以β-内酰胺类为主，其中头孢菌素的过敏反应率最高。头孢哌酮为第三代头孢菌素，目前我国批准上市的头孢哌酮类药物有头孢哌酮钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠和头孢哌酮钠他唑巴坦钠，均为注射剂。近些年，该类药物致过敏性休克的报道日趋增多，为保障患者用药安全，许多医院要求头孢菌素用药前须进行皮肤过敏试验（以下简称“皮试”）。然而，关于头孢菌素是否需要皮试，业内存在争议。过敏性休克属累及全身多器官的严重过敏反应[2]，如何识别过敏性休克的危险因素，采取有效方法防范过敏性休克的发生，得到各界广泛关注。本文通过对国内报道由头孢哌酮类注射剂致过敏性休克的文献进行分析，旨为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“头孢哌酮”和“过敏性休克”为关键词，检索CNKI、VIP及万方数据库，检索时限为各数据库自建库至2020年1月，收集由头孢哌酮类注射剂致过敏性休克的相关文献。

1.2 研究方法

采用回顾性研究方法，利用Excel 2015对患者性别、年龄、原患疾病、过敏史、皮试及用药情况、过敏性休克发生时间、临床表现及转归等数据进行统计与分析。

文献纳入标准：1）国内公开发表符合《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）中关联性评价标准的病例；2）病例信息完整。文献排除标准：1）重复、摘要、综述及临床研究性文献；2）病例描述不清文献。

2 结果

2.1 基本情况

检索到符合纳入标准的文献141篇，共计151例患者，其中男性86例（56.95%），女性65例（43.05%），年龄最小者8个月22天，最大者87岁。按世界卫生组织年龄分段统计，以青年和老年占比最高，分别为58例（38.41%）和38例（25.17%）。详见表1。

表1 患者性别和年龄分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients

2.2 原患疾病

原患疾病以呼吸系统疾病为主，共计89例（58.94%），其中呼吸道感染最多，为41例（27.15%）；其次为消化系统疾病24例（15.89%）和围手术期用药13例（8.61%）。患者原患疾病分布详见表2。

2.3 过敏史

151例患者中，过敏史阳性者17例（11.26%），无过敏史者94例（62.25%），过敏史不详者40例（26.49%）。

2.4 皮试及用药情况

151例患者中，皮试者79例（52.32%），未做皮试者69例（45.70%），不详者3例（1.98%）。其中皮试阴性75例（49.67%），皮试即发生过敏性休克4例（2.65%），皮试液为原液者24例（15.89%），多数文献未提及皮试方法。

表2 患者原患疾病分布Tab 2 Distribution of primary diseases of patients

药物涉及头孢哌酮钠舒巴坦钠85例（56.29%）、头孢哌酮钠59例（39.07%）和头孢哌酮钠他唑巴坦钠7例（4.64%）。其中静脉滴注126例（83.44%），静脉注射3例（1.99%），肌内注射2例（1.32%），不详者16例（10.60%）；溶媒为0.9%氯化钠注射液90例（59.60%），5%或10%葡萄糖注射液18例（11.92%），5%葡萄糖氯化钠注射液8例（5.30%），不详者31例（20.53%）。查阅说明书，所有给药剂量均在合理范围内。

2.5 过敏性休克发生时间

过敏性休克发生于首次用药和多次用药分别为132例（87.42%）和19例（12.58%）。给药后5 min内发生过敏性休克最多，为90例（59.60%）；最快者皮试即发生过敏性休克；最慢者静脉给药4 d发生过敏性休克；酒精诱发过敏性休克13例（8.61%）。过敏性休克发生时间分布见表3。

2.6 临床表现和转归

临床表现以多器官损伤为主，主要累及循环系统、呼吸系统和中枢神经系统。13例（8.61%）患者抢救无效死亡，其中男性8例，女性5例；年龄最小者7个月，最大者71岁。

3 讨论

3.1 影响过敏性休克的因素

3.1.1 年龄及性别文献分析显示，头孢哌酮类注射剂致过敏性休克可发生在各年龄段，性别方面无显著差异。其中以青年和老年居多，这可能与该人群人口基数大、常暴露于过敏风险中有关，如青年工作压力大，生活不规律，机体处于亚健康状态；老年基础疾病多，给药频次高，机体处于复杂用药环境等。提示临床应重点加强对以上两类人群的药学监护，制定个体化给药方案。

表3 过敏性休克发生时间分布Tab 3 Distribution of occurrence time of anaphylactic shock

3.1.2 过敏史文献分析显示，11.26%的患者过敏史阳性，26.49%的患者过敏史不详。过敏反应具有明显个体差异和遗传倾向，参与IgE合成的STAT6、IL-4RA、IL-13及细胞因子IL-4、IL-10、IL-18的基因多态性与β-内酰胺类药物发生过敏反应相关[3]。因过敏史是发生过敏性休克的高危因素[4]，故准确获知过敏史对药物的合理选择和安全使用具有深远意义。不同R1侧链头孢菌素间不易发生交叉过敏，头孢菌素和青霉素发生交叉过敏亦取决于具有相同或相似的侧链，一代头孢菌素C位侧链与青霉素侧链相似，交叉过敏率为4%；二代和三代头孢菌素C位侧链与青霉素侧链差异增加，交叉过敏率不足2%；四代头孢菌素C位侧链与青霉素侧链不同，交叉过敏罕见[5]。因此，临床应详细询问并准确记录致敏药物化学名称、不良反应日期和性质，对于有青霉素和头孢菌素过敏史者，不应排除使用所有头孢菌素[6]，而应根据既往过敏反应的严重程度，判断是否可选择与致敏药物具有不同侧链的其他药物。

3.1.3 药物接触的频度与时间文献分析显示，59.60%的患者给药5 min内发生过敏性休克，12.58%的患者多次安全使用头孢哌酮类注射剂后发生过敏性休克。研究[7]表明，过敏性休克多数发生于给药后30 min内，少数发生于反复或连续给药。首次用药出现过敏性休克是因为既往接触头孢菌素或类似结构物质，体内存在特异性抗体，再次接受相同抗原，引发过敏性休克。多次用药发生过敏性休克是因为机体形成特异性抗体需要一定时间，反复或连续给药使特异性抗体达到足够数量，再接触相应抗原，导致过敏性休克。提示，过敏性休克具有隐匿性和迟发性，对于过敏史阴性、曾使用同类药物或输液结束的患者，不能掉以轻心，尤其用药30 min内应加强巡视，警惕过敏性休克的发生。

3.1.4 酒精文献分析显示，8.61%的过敏性休克由酒精诱发。头孢哌酮含甲硫四氮唑侧链，可导致乙醇中间代谢产物乙醛代谢受阻，引发双硫仑样反应。因此，临床应认真询问饮酒史，嘱患者给药期间及停药后5 d内避免服食含乙醇的药物或食物以及外用酒精，以免诱发双硫仑样反应，导致过敏性休克。

3.1.5 药物结构和质量头孢菌素致敏机制尚未阐明，目前认为β-内酰胺环、与β-内酰胺环并合的杂环及环上的侧链取代基均可导致过敏反应，其中R1侧链是引发IgE介导过敏反应的主要原因[8]。此外，头孢菌素中的高分子聚合物也可引发过敏反应。故提高药物质量，确保药物稳定性，是保证头孢菌素安全性的关键措施。

3.1.6 不合理用药文献分析显示，多数患者选用头孢哌酮类注射剂属不合理用药，特别是8.61%的患者将广谱的头孢哌酮类注射剂作为围手术期预防用药，不仅不会减少术后感染风险，反而会引发不良反应，导致菌群失调，诱导耐药菌株生成与扩散，增加经济负担[9-10]。值得深思的是，他唑巴坦为舒巴坦结构基础上增加三氮唑环生成的衍生物，同为青霉烷砜类，具有青霉烷酸结构，可导致过敏性休克。此外，静脉滴注可使药物中混入的杂质和聚合物直接进入机体，增加不良反应发生率。因此，临床应遵循能口服不静脉的给药原则，合理应用抗菌药物，现用现配，滴速不宜过快。

3.2 头孢菌素皮试对于预防过敏性休克的影响

过敏性休克的发生是宿主、药物、环境等多种因素作用的结果，且皮试结果受敏感性、消毒液、用药史、生理变化等多种因素的影响。文献分析显示，过敏史、饮酒、不合理用药等多种原因可增加头孢菌素致过敏性休克的发生率，患者所用皮试液及皮试方法各不相同，即使皮试阴性仍有49.67%的患者发生过敏性休克。研究表明，头孢菌素皮试科学依据不足，预测价值低[11]。目前，美国、日本和大部分欧洲国家不要求头孢菌素做皮试，我国缺乏头孢类菌素皮试的权威文件，导致临床皮试方法和判断标准存在差异，皮试结果不可靠。因此，头孢菌素皮试对于预防过敏性休克无直接影响，不能依靠头孢菌素皮试防范过敏性休克的发生。值得注意的是，头孢菌素皮试不仅不能准确预测过敏性休克的发生，还会增加医疗成本，造成医疗隐患，其中假阳性结果引发选药局限性，影响治疗效果，延长住院时间，加速细菌耐药；假阴性结果误导临床，降低医务人员警惕性，延误抢救时机等。

3.3 药学监护

为了减少过敏性休克，提高治疗效果，遏制细菌耐药趋势，临床药师应与医护人员紧密合作，实施全程药学监护，制定合理给药方案，加强用药教育。151例患者中，多例患者因延误抢救而致死。提示，医院需配备抢救药物和设施方可使用头孢菌素。最后，医院应落实《药品不良反应报告和监测管理办法》，提供规避头孢菌素致过敏性休克的临床数据。

综上，药物的复杂性、人类基因的多态性及环境的差异性导致过敏性休克通常难以预测。头孢菌素皮试对于过敏性休克的预测价值有限，医疗隐患多，临床不应依靠头孢菌素皮试确保患者用药安全。规范头孢菌素使用，实施药学监护，才是保障安全用药的核心力量。