临床药物不良事件主动监测与智能评估警示系统Ⅱ的研发

姚 翀，刘东杰，郭代红，刘思源，孔祥豪,3，于承暄，朱 雨（.解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 00853；.北京康联达软件有限公司，北京 0008；3.重庆医科大学药学院，重庆 40006）

药物不良事件（adverse drug event，ADE）是指药物治疗过程中所发生的任何不幸的医疗事件，其中也包括药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）。对ADE进行监测是保障公共安全用药的重要手段，其目的是尽早检出涉药安全问题、鉴定和量化风险因素，进而采取必要措施防止患者受到不必要的伤害。本团队前期基于军卫1号医院信息系统（hospital information system，HIS），采用触发器原理和文本识别技术，设计并开发了住院患者ADE主动监测与智能评估警示系统（active surveillance and assessment system of adverse drug event, ADE-ASAS）[1-2]；经多年实践应用已经完成了住院人群20余种重点药物ADE自动监测与智能评估警示[3-5]。本研究是结合近年来真实世界研究（real world study，RWS）的理论方法，在前期研究基础上，进一步研发的新型临床药物不良事件主动监测与智能评估警示系统（ADE-ASAS-Ⅱ）。ADE-ASAS-Ⅱ是对ADE-ASAS的补充而不仅是简单的替换升级，能够提供涉及医疗数据全部指标监测与评估的支持，为高效精准低成本的开展药物上市后评价研究提供实用的分析工具。

1 资料与方法

1.1 设计思路

ADE-ASAS-Ⅱ是基于最真实的、未经干预的原始医疗数据的分析，设计重点是解决数据的规范采集，对数据分析的高度灵活性以及高效率的支持，以及对病历评价简捷快速的阅读检索支持和提示。系统采用业务逻辑分层开发模式，每层都能够进行独立开发、且层间相互依赖的程度低，降低了系统整体开发难度，同时提高了系统扩展性和稳定性。具体分为四层，见图1。

图1 系统分层示意图Fig 1 System stratification diagram

界面展现层：负责界面展示，用表格、图形、文本的方式将经过逻辑处理的数据展现给用户。该层属于前端开发技术，数据动态加载，通过WebAPI技术从业务逻辑层获取数据；可以按照用户使用习惯或者研究目的灵活修改，更换简单。

业务逻辑层：负责业务逻辑组合，可以选择任意指标进行排列组合分析，例如生化指标、生命体征、病程文本等。业务逻辑层承载着本系统的核心算法，不直接访问数据库，只负责处理数据。通过调用数据处理层获取数据并以WebAPI的方式提供给界面展现层。临床药师可以参与逻辑设计，根据科研需要提出自己的需求和想法。

数据处理层：负责根据业务逻辑的设定从数据库中进行数据查询检索，并将数据提供给业务逻辑层；然后执行业务逻辑层的请求，对数据进行保存。本层还负责数据的标准化，设计有一个通用标准数据模型，定义了各类信息的标准表结构以及字段要求，并兼容国家ADR中心的数据、ICH的药品基础信息、ICD10诊断名称、ICH的ADR名称等。军队各医院的药品编码、检查检验指标、诊断名称等基础数据必须经过标准化后才能进行多中心的自动化监测，因此本接口系统提供了编码对照功能，将医院各自编码与标准库编码做一对一唯一对照匹配。

数据提取层：属于HIS接口，从各种数据源中获取数据并存储在缓存库中，属于原始数据。

1.2 系统开发

ADE-ASAS-Ⅱ采用B/S架构，服务器（虚拟机）配置为Intel至强处理器十核及以上，内存64 G及以上，硬盘空间2 T可用，操作系统Windows Server 2016简体中文企业版，数据库管理系统为Microsoft SQL SERVER 2016；客户端浏览器建议为最新版的火狐浏览器。

ADE-ASAS-Ⅱ编程开发工具为Microsoft Visual Studio 2017 C#，ASP.Net Core 3.0。

1.3 数据接口

数据提取层负责数据的采集（见图2），可兼容不同HIS系统。ADE-ASAS-Ⅱ目前有两个数据来源，在用库和历史库，在用库是正在运行的HIS数据，包含近一年来的医疗数据，历史库是近10余年的电子医疗数据。

图2 数据接口与采集示意图Fig 2 Data interface and collection diagram

2 系统功能与特点

系统开发基于围绕临床海量电子医疗数据开展真实世界研究需求设计，具有多种药物对应同一种不良事件的自动监测与智能分析警示功能，借助人工智能技术分析相关数据信息筛选阳性预警病例，为研究者的后期人工评价甄别减免了大量信息筛查与数据分析工作，能够帮助医疗机构高效、快捷、低俭地开展临床用药风险大样本、长时程的前瞻/回顾性主动监测与评价工作，为重点监测品种的风险管控提供科学可信的精准数据。主要功能与特点见图3。

3 系统应用

3.1 监测计划

图3 ADE-ASAS-Ⅱ主要功能示意图Fig 3 Schematic diagram of the main functions for ADE-ASAS-Ⅱ

ADE-ASAS-Ⅱ根据设定计划执行监测。每个计划执行的监测指标、识别的不良事件以及纳入人群特征等，都需要根据监测的药品或者监测目的不同而单独设置（见图4）。系统允许更改设置、删除设置以及立即执行计划、停止执行计划。

新增计划包括基本信息（主要定义计划性质，若是回顾性分析需要设置监测时间段）、待监测的药品、选择关注的不良事件、监测的病区范围。待监测药品直接选取HIS接口的药品字典，允许选择多个药品。

图4 ADE-ASAS -Ⅱ监测的计划设置Fig 4 Settings of monitoring plan for ADE-ASAS-Ⅱ

监测事件是系统的核心算法，由自定义事件功能模块创建，并允许在特定计划中修改事件的参数（见图5）。而监测病区允许用户选择特定病区进行监测，如果不选择指定的病区，系统默认监测医院所有的病区。

3.2 事件配置管理

用户可创建不良事件监测触发器算法，事件的配置包含纳入标准、排除标准、严重程度定义和其他共四个选项卡（见图6）。

图5 ADE-ASAS-Ⅱ监测事件Fig 5 Monitoring events of ADE-ASAS-Ⅱ

纳入标准又分为三个主要指标：①实验室检验（laboratory information system，LIS）指标，LIS指标绝大多数都属于数字类型，也称之为量化指标，因此每个LIS指标有大于、大于等于、等于、小于、小于等于的操作。纳入指标可以是多个指标的组合。②文本检索，设定检索关键字或者关键字组合，系统将检索符合检索条件的所有病人的所有入院记录、出院记录、查房记录、会诊记录等电子病程文档。③解救药品。

图6 ADE-ASAS-Ⅱ监测事件配置参数Fig 6 Configuration parameters of monitoring events for ADE-ASAS-Ⅱ

3.3 病历审核评估

计划的默认执行时间为凌晨03：00，是为了避免影响HIS系统的性能。

评估模块把一个病人的所有在院信息用八个模块集中展示，方便临床药师从整体到局部的排查。八个模块包括：基本信息、诊断、医嘱、LIS、PACS、手术、护理（生命体征）、电子病程。在评估界面的最上部分是系统自动监测的预警结果，多个预警结果按照数字顺序列出。查看电子病程时，会自动对疑似报警关键字进行高亮标红显示，让用户能够快速定位关键字，提高阅读速度以节省评估时间。

病人信息的下方为关联性评价选项。关联性评价包括：肯定、很可能、可能、可能无关、无法评价等选项，并可以录入评价的理由。

3.4 ADR报告统计分析

统计评价为肯定、很可能、可能的病例，分析其人口学特征、发生率、发生规律。

新系统可实现重点病例关注、上报，疑难病例讨论等功能，为临床药师日常工作、药学专业人员学习、临床重点药品监测、医院药学科研、流行病学调查等提供了强有力的技术支持。

4 讨论

4.1 自动监测模式与路径需要与时俱进

ADR监测是保障公众安全用药的重要手段，目前我国ADR监测的模式主要为自发报告（被动监测）与主动监测（集中监测），与全球其他国家采用的基本方法相似，但耗时长、效率低。近年来，美国、欧盟、英国等国家和地区围绕电子医疗数据库开展的ADR主动监测，已有多项研究与实践[6-7]。国内我们团队2012年自行研发成功的自动监测专项软件ADEASAS，基于触发器原理和文本识别技术在国内率先实现了医疗机构重点用药品种ADE主动监测与智能评估警示，能够实现十多种常见ADE（血小板、红细胞、白细胞减少及粒细胞减少、肝功能、肾功能、血糖、胰酶异常、皮肤损害、过敏性休克、过敏样反应、心电异常）的重点品种自动监测、并具有较好的阳性报警率。经过多年来的不断优化，既能够与HIS在用数据库对接开展实时监测，亦可与HIS历史数据库对接完成大样本用药人群的回顾性监测研究[2,8-9]。但囿于当时环境条件和人工智能算法制约，采用了以重点监测药物为坐标的自动监测，其监测路径相对较为固定，必须是通过以HIS中的某一药物为出发点，关联性提取自动监测智能评估需要的相关电子医疗信息，监测模式局限于重点药品/重点事件的一对一和一对多。随着硬件支持条件的改善和软件开发技术的进步，近2年来，我们依托新的算法开展了以ADE为出发点的自动监测评估研究，拓展了监测模式，增加了重点药品/重点事件多对一、进而发展为多对多的选择。

4.2 自动监测软件的功能应该持续拓展

在前期研究的基础上，我们团队继续深化研发的ADE-ASAS-Ⅱ，基于围绕临床海量电子医疗数据开展真实世界研究需求设计，具有可一次性实现多种药物对应同一种ADE的自动监测与智能分析警示功能。系统采用的是B/S系统架构，各模块通过API接口实现互联，降低了模块相互依赖的程度，提高了系统扩展性和稳定性。研究模式由ADE-ASAS的“模块确定研究”转变为“研究确定模块”，研究人员基于HIS中的量化指标和文本信息，即可自定义ADR模块；关键词法可灵活的适用于任意模块，更可酌情更改报警规则；系统界面集成性更强，可以在同一界面调取患者的病历文本、检验指标、检查报告、护理记录等各种信息，提高了信息查阅、数据提取以及病例评价的效率；开展超大样本量研究时仍然可选择性保存报警结果或全部结果，从而尽可能满足用户不同目标设计的真实世界研究需求。系统借助人工智能技术分析相关数据信息筛选阳性预警病例，帮助医疗机构高效、快捷、低俭地开展临床用药大样本、长时程的前瞻/回顾性主动监测与评价工作，为重点监测品种的风险管控提供科学可信的精准数据。

4.3 自动监测软件的应用前景可期

近年来美国、英国、法国、德国在利用真实世界证据取代传统临床试验的扩大适应症研究及审批方面，均肯定了真实世界证据（real world evidence，RWE）的价值与意义。我国相关部门也出台了系列政策，如2019年4月3日卫健委发文《关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知》、2020年1月3日药监局发文《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，鼓励相关机构利用RWE开展药物评价研究。医疗机构的HIS中积累有海量的电子医疗信息，借助人工智能技术实施大样本用药人群的真实世界评价研究具有显著的自身优势，尤其适用于用药患者分散在不同病区、用药例次数相对较少、因而依靠人工难以收集足够多完整病例的重点监测药品的评价研究[3-5]。ADE-ASAS-Ⅱ研发完成后，依托与HIS的适应性对接，高效的实现了ADR发生率较低、涉及用药品种众多的大样本真实世界药物安全性评价[10]；还可以根据研究需要自动监测并筛选获取所需病例的全部真实世界数据，高效快捷的开展真实世界药物评价研究[11]，成本消耗低、数据可溯源、结果可信、研究质量有保证。ADE-ASAS-Ⅱ不是ADE-ASAS简单的升级，目前两者的自动监测功能是相互补充的关系，无法完全替换，还有待今后继续完善归一。