221例结核科住院患者利奈唑胺的应用分析

常苗苗，西 娜，赵乙丞，陈 珲（中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100853）

利奈唑胺于2000年首次获得美国FDA批准上市，用于治疗革兰阳性菌引起的感染。有研究[1]显示，利奈唑胺具有较强的抗结核分枝杆菌作用，并对耐药菌株也显示了强大的抗菌作用。2016年世界卫生组织将其归为耐多药结核病的C组治疗药物[2]，2018年世界卫生组织将其归为耐多药结核病的A组治疗药物[3]，目前国内上市的利奈唑胺说明书适应证里并未提到抗结核病治疗，且国内尚无利奈唑胺临床应用的规范或指南，其在结核病患者中使用情况的调查研究较少，在抗结核治疗的有效性和安全性上缺乏大样本、随机对照、多中心临床研究材料，用法用量和疗程上缺乏统一的标准，本文对利奈唑胺在某医院结核病患者中的使用情况进行调查分析，旨为规范其临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用回顾性研究的方法，通过检索我院治疗药物监测系统，收集2016年1月至2019年12月结核科使用利奈唑胺的全部患者信息，对病例数据进行统计分析 。

1.2 研究方法

收集所有使用利奈唑胺患者的病例资料，从中提取以下信息：①患者基本情况，包括年龄、性别、住院时间、诊断；②患者服用利奈唑胺的适应证、用法用量、疗程；③患者用药后的不良反应的发生情况。使用Excel软件对所有信息进行汇总、统计分析。计量资料用均数±标准差表示，计数资料用率（%）表示。该研究所有患者在使用利奈唑胺抗结核治疗前均签署了知情同意书。

2 结果

2.1 一般结果

共计纳入221例患者，其中男性145例（65.61%），女性76例（34.39%），男女比例为1∶1.9，2016-2019年每年的用药患者分别为66、54、53、48例；年龄范围7～91岁，平均年龄（46.39±18.4）岁，其中≥65岁患者占18.1%（40/221）。平均住院时间（30.46±27.6）d。

2.2 利奈唑胺临床使用情况

221例患者中非耐药结核病占78.73%（174/221），其中有79.31%（138/174）为肺结核合并重症肺炎，耐药结核病占21.27%（47/221）。结核性脑膜炎占16.74%（37/221），37例中有24例合并肺结核，13例未合并肺结核。

2.3 利奈唑胺剂量及使用时程

利奈唑胺的用量在300～1200 mg·d-1，见表1。221例患者中用药剂量为300 mg·d-1的为1例7岁儿童，大多数患者采用600 mg·d-1（118例）以及1200 mg·d-1（95例）的常规治疗方案，但仍有7例患者在用药过程中调整了剂量，5例由1200 mg·d-1减量至600 mg·d-1，详细情况为3例患者由于血小板下降减量，1例患者由于贫血减量，1例患者静脉滴注利奈唑胺后双上肢出现皮疹伴瘙痒减量，2例患者由600 mg·d-1减量至300 mg·d-1是由于自身基础疾病特殊（1例为肾性贫血，1例为白血病）。利奈唑胺使用时程平均（16.95±17.91）d。最长使用利奈唑胺时间为160 d，该患者住院时间为295 d。

表1 利奈唑胺日剂量分布表Tab 1 Distribution of daily dose of linezoid

2.4 不良反应发生情况

纳入的221例患者不良反应的发生率为7.24%（16/221）。血液系统不良反应10例（2例贫血，8例血小板减少），周围神经病变2例（1例双足麻木、1例上臂麻木），视神经病变1例（视物模糊），过敏反应1例（皮疹伴瘙痒），胃肠道不良反应（恶心呕吐）1例，1例记录为主诉全身不适，怀疑为输注利奈唑胺所致，详见表2。依据国家药品不良反应监测中心采用的因果关系判定方法，对不良反应的关联性进行评价，16例发生药品不良反应的患者中，15例评价为很可能，1例为可能。

3 讨论

3.1 利奈唑胺抗结核分枝杆菌的作用机制

利奈唑胺属于 唑烷酮类抗菌药物，主要作用于结核分枝杆菌的50S亚基，阻止其与30S亚基、mRNA、fMet-tRNA以及起始因子结合，阻止70S起始复合物的形成，由于无法形成功能性起始复合物，终止了细菌蛋白质合成[4-5]。

3.2 利奈唑胺的使用情况分析

2016-2019年我院结核科共收治患者15 377例，包括肺结核和肺外结核，肺外结核病主要有结核性脑膜炎、支气管结核、关节结核、脊柱结核、淋巴结核、泌尿系结核、腹腔结核等，其中有221例应用了利奈唑胺，利奈唑胺的使用率为1.4%，2016-2019年每年使用利奈唑胺的患者数量较为稳定，临床医师较为认可其疗效。结合WHO的相关共识[2-3]、临床研究结果[1,6-7]，以及我国相关指南[8-9]，利奈唑胺抗结核治疗的主要适应证为耐药结核病和结核性脑膜炎，本研究中耐药结核病占21.27%（47/221），均在初始治疗方案中加入利奈唑胺加强抗结核，2018年WHO已将其归为耐多药结核病的A组治疗药物，对于利奈唑胺在耐药结核病中的应用已有多项研究证实了其良好的有效性和安全性，Tang等[6]一项在中国的前瞻性、多中心、随机研究评估了利奈唑胺在广泛耐药结核病患者中的疗效、安全性和耐受性，随机将5个中心的65例广泛耐药结核病患者分成两组，利奈唑胺治疗组成功率为69.7%，明显高于对照组的34.4%。

表2 16例患者使用利奈唑胺相关不良反应情况Tab 2 Adverse reactions associated with the use of linezolid in 16 patients

由于利奈唑胺良好的抗结核分枝杆菌作用且其脑脊液穿透能力较强，推断对治疗结核性脑膜炎有一定优势。有研究[10]表明给予利奈唑胺600 mg·次-1，bid，其对脑脊液的穿透率可达到66%。重症结核性脑膜炎患者加用利奈唑胺治疗4周可显著改善临床症状及脑脊液中白细胞计数[11]。本研究中结核性脑膜炎患者占16.74%（37/221），均在基础抗结核方案中加用利奈唑胺。

本研究结果显示，非耐药结核病患者占78.73%（174/221），可以看出，有较高比例的非耐药的结核病患者仍然使用了该药，深入分析病例发现，有79.31%（138/174）的患者为肺结核合并重症肺炎，肺结核患者免疫功能低下，极易发生肺部感染，常规抗结核方案无法控制感染，而利奈唑胺除了可以治疗肺部感染，同时对肺结核也有一定的治疗作用，一项纳入50例患者的回顾性分析评价了利奈唑胺在肺结核合并重症肺炎中的疗效，以体温、血白细胞、X线胸片、细菌清除率、精神状态、呼吸机使用情况在治疗前后的变化为疗效判定标准，最后得出结论利奈唑胺在治疗重症肺炎的同时对肺结核也能够起到一定作用，可作为经验性用药[12]。另一项研究纳入了64例肺结核合并重症肺炎的患者，随机分成两组对比研究，认为利奈唑胺可有效改善肺结核合并重症肺炎患者临床症状，减轻机体炎症反应[13]。潘蕾等[14]的研究认为利奈唑胺治疗肺结核合并重症肺炎，可以提高临床疗效，增强免疫功能，降低细胞因子并提高患者生存率。另外查阅病例将其他20.69%（36/174）的非耐药结核病患者使用利奈唑胺的原因总结如下：一线抗结核治疗药物疗效不佳、对多种抗结核药物过敏、基础疾病较复杂（1型糖尿病、肾移植术后、低蛋白血症、呼吸衰竭、感染性休克等），均为医生根据患者病情经验性用药。

结合利奈唑胺在我院结核科使用情况以及相关报道，笔者认为利奈唑胺在耐药结核病中已广泛应用，而在非耐药结核病中，患者易合并肺部感染，加用利奈唑胺抗感染同时对结核病有一定的作用，另外在某些药物选择受限的情况下，利奈唑胺可以经验性应用。

3.3 利奈唑胺的用法用量分析

利奈唑胺治疗结核病的用法用量尚无明确规定，一项回顾性研究调查了100例接受包括利奈唑胺治疗的耐药结核患者，57%患有广泛耐药肺结核，显示600 mg·d-1的剂量具有较好的安全性和耐受性[7]。Bolhuis等[15]为确定利奈唑胺在耐药结核病中的最佳治疗方案，搜集整理了PubMed和Web of Science上的利奈唑胺药代动力学/药效学的相关文献，该篇系统综述认为利奈唑胺600 mg·d-1的剂量可以在疗效和毒性之间取得平衡。关于给药频次，Diacon等[16]的一项关于利奈唑胺的药代动力学研究显示，使用相同的每日总剂量，每日两次给药和每日一次给药相比无明显优势。

笔者发现利奈唑胺的最佳剂量和使用时间的研究多为观察回顾性研究，而非比较性研究，仍需进一步通过前瞻性队列研究或随机对照试验加以证实。本研究中利奈唑胺的用量在300～1200 mg·d-1，大多数患者采用600 mg·d-1（53.39%）以及1200 mg·d-1（42.99%）的常规治疗方案，给药频次为qd或bid，可以看出我院利奈唑胺的给药日剂量偏大，并且治疗过程中未做调整，目前较多证据提示利奈唑胺的不良反应和剂量有相关性，因此在较大剂量使用利奈唑胺（1200 mg·d-1）时应加强对不良反应的监测。

3.4 利奈唑胺的特殊人群用药

本研究应用利奈唑胺的患者年龄≤15岁有5例，3例诊断为结核性脑膜炎，1例为耐多药肺结核，1例为淋巴结结核。Li等[17]研究纳入了86例15岁以下儿童结核性脑膜炎患者，含利奈唑胺的研究组临床有效率为88.9%，明显高于对照组的70%，研究认为对于疗效不佳的结核性脑膜炎儿童患者加用利奈唑胺能改善神经系统症状，减少住院时间，且推荐小于12岁儿童的剂量应按照体质量计算并且多频次给予（10 mg·kg-1·8 h-1），一日最大量不超过600 mg，本研究中年龄最小的7岁结核性脑膜炎患者，用法用量为每次300 mg，qd，用药14 d未出现不良反应但并未按照体质量计算，利奈唑胺在儿童中的研究有限，有效和安全的剂量有待证实。

利奈唑胺在老年患者（≥65岁）中的用法用量无需调整，本研究中年龄最高者为91岁，用法用量为每次600 mg，bid，用法用量和相关指南及WHO推荐的一样[3]。而肾功能不全的患者不需要改变剂量，且利奈唑胺很少与转氨酶升高相关[18]，本研究中所有肾功能不全以及肝功能不全的患者都未因此改变剂量。

3.5 利奈唑胺相关不良反应的分析

利奈唑胺相关不良反应在结核病治疗中较为常见，多数学者认为利奈唑胺的毒性发生率与剂量和治疗时间成正比[1,6,19-20]，一项利奈唑胺的荟萃分析纳入22项研究，覆盖302例患者，最后得出结论为利奈唑胺的骨髓抑制、周围神经病变、视神经炎和胃肠道不良反应发生率分别为42.5%、26.0%、19.0%和35.0%，异质性主要是由于利奈唑胺的初始剂量（≤600 mg·d-1或＞ 600 mg·d-1）不同，较高的初始剂量更可能出现骨髓抑制和胃肠道的不良事件[21]。

Agyeman等[22]的一项meta分析研究发现，神经病变和骨髓抑制仍是利奈唑胺的主要不良反应，骨髓抑制所占比例更高，且与剂量呈正相关，而神经病变和剂量相关性不高。

本研究结果显示，利奈唑胺所致不良反应的发生率为7.24%（16/221），16例患者中有3例初始给药剂量为600 mg·d-1，13例初始给药剂量为1200 mg·d-1，可以看出利奈唑胺的不良反应可能与初始剂量相关，而骨髓抑制不良反应发生率最高为4.52%（10/221），和多数研究一致。

除以上不良反应，还有报道利奈唑胺可能引起抗利尿激素不适当分泌综合征、乳酸酸中毒、黑毛舌、间质性肾炎等[23-25]，建议在使用利奈唑胺治疗的过程中临床药师应严密监测，在与有相同不良反应的异烟肼、丙硫异烟胺及乙胺丁醇联合使用时尤其需要注意，警惕其可能引起的周围神经炎和视神经炎，其次应关注患者体征是否有胃肠道反应、过敏反应、出血倾向，是否可以耐受，并定期监测乳酸水平，及时与医生沟通调整方案。

综上所述，目前利奈唑胺治疗耐药结核病的证据越来越多，本研究发现我院结核科将利奈唑胺广泛应用于合并重症肺炎、难治、复杂的非耐药结核病患者中，安全性和耐受性良好，随着利奈唑胺在抗结核治疗领域的广泛应用，临床药师应总结该药的长期安全性和有效性，为临床应用该药提供参考。