95例住院患者艰难梭菌感染初始用药分析

王默然，王文静，万里燕，袁丽萍，魏建英（清华大学第一附属医院药学部，北京 100016）

1935年有学者首次从婴儿的粪便中分离出艰难梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile，CD），1977年Larson等人在伪膜性肠炎（pseudomembranous colitis，PMC）患者粪便中检测到一种具有细胞毒性的特异性毒素[1]，随后发现CD才是导致PMC的原因，当易感患者暴露于CD时，抗生素等其他因素可能导致结肠炎[2]。近年来随着抗生素的广泛应用以及高毒力菌株NAP1/027/BI的出现，北美及欧洲等地都出现了高发病率和高死亡率的院内艰难梭菌感染（Clostridium difficileinfection，CDI）爆发[3]。同时，我国CDI发病率也在逐年攀升，已成为医院获得性感染的主要病原体之一[4]。鉴于目前可选择的治疗药物较少，一旦初始治疗失败就面临着复发风险以及后续治疗的困境。本研究通过分析我院住院CDI患者初始用药情况，为临床合理用药提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源

通过回顾性调查方法，收集我院2017年4月-2019年12月期间出院诊断中有“艰难梭菌感染、难辨梭菌感染、伪膜性肠炎、假膜性肠炎”等相关诊断的电子病例，收集患者的基本信息以及用药方案、治疗药品、用法用量、疗程、不良反应等相关信息。全程采取双人核对方式，再通过与HIS系统上的药品发放信息比对，调整医嘱信息误差（＜ 1 d）。

1.2 CDI诊断标准及本院检测手段

根据国内外指南与共识[5-8]，CDI确诊需要在出现腹泻或肠梗阻的同时，满足以下任一项：①粪便中艰难梭菌毒素呈阳性；②粪便中检测到产毒艰难梭菌；③内镜下或组织病理检查显示伪膜性肠炎。

本院目前检测手段如下：GDH抗原+EIAs毒素A/B联合检测（Techlab公司）、艰难梭菌核酸（DNA）检测（仪器：GeneXpert®DX SystemⅣ，试剂盒：Xpert®C.difficile艰难梭菌核酸检测试剂盒，Cepheid公司）、内镜镜检和/或病理送检。

1.3 点评依据和疗效评价标准

参考国内外相关指南[6-8]，患者疾病严重程度根据白细胞及肌酐水平划分为轻-中度感染、重症感染、重症感染伴并发症三个水平。从用药方案、疗程、用法用量等方面判断其用药是否合理，同时关注患者的临床疗效、复发率、死亡率及不良事件。

疗效评价标准：本研究以用药期间内腹泻症状消失≥48 h且无并发症发生为治愈；以腹泻次数减半≥48 h为好转；以腹泻症状无缓解甚至恶化为无效；用药≤3 d转院、出院、死亡等情况视为无法评价，痊愈与好转合计为有效，以此计算有效率。CDI复发的定义为上一次感染的2周后至8周内，出现的新的CDI症状并且实验室检测阳性[8]。

1.4 纳入与排除标准

纳入标准：①完整病历；②符合CDI诊断标准的病例。排除标准：①CDI实验室检测手段不完整的病例；②未用药病例；③无法判断疾病严重程度的病例。

1.5 统计学方法

使用Excel软件对所有信息进行统计分析与汇总。用率（%）表示计数资料，用均数±标准差表示计量资料。

2 结果

2.1 患者基本情况

本研究最终纳入住院病例95例，其中女性患者45例（47.37%），男性患者50例（52.63%），年龄在27～95岁，平均年龄（75.27±12.41）岁，分布于9个科室，＞55岁[5]有90例（94.74%），各科室分布情况见表1。

2.2 用药情况

2.2.1 用药方案95例患者中涉及5种用药方案，2种药品（注射用万古霉素：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，规格：0.5 g；甲硝唑片：亚宝药业集团股份有限公司，规格：0.2 g），具体用药方案见表2。目前国外指南推荐根据CDI严重程度来选择治疗方案，但其就轻-中度CDI患者推荐意见不一，美国与加拿大推荐万古霉素优于甲硝唑[5-6]，中国推荐使用甲硝唑[7]；而对于重度及重度伴并发症患者CDI初始治疗方案国内外意见较一致，不再推荐甲硝唑单独使用[5-7]。

表1 住院患者各科室分布情况Tab 1 Distribution of inpatients in different departments

因此，对本研究中82例轻-中度CDI感染患者的初始用药方案，无论是选择单独使用甲硝唑还是万古霉素，或者甲硝唑治疗失败后升级为万古霉素均判定为合理，选择万古霉素+甲硝唑协同治疗患者考虑过度治疗，判定为不合理，共8例（9.76%）；重度、重度伴并发症患者CDI初始用药方案仅用甲硝唑判定为不合理，其中11例重度CDI感染患者中有1例（9.10%）不合理，2例重度伴随并发症患者初始用药方案均合理。95例患者初始用药方案中不合理共9例（9.47%）。

表2 患者初始治疗用药方案Tab 2 Medication regimen of initial treatment in patients

2.2.2 用药疗程甲硝唑或万古霉素治疗CDI的疗程通常是10～14 d[5-7]，但如果甲硝唑治疗5 d无反应，应立即考虑使用标准剂量万古霉素[7]，故用药疗程＜10 d，考虑疗程不足，甲硝唑用药＞ 5 d无反应仍未换药，均判定为不合理，共47例（49.47%），不同用药方案疗程分布情况详见表3。

2.2.3 用法用量国内外指南[5-7]推荐甲硝唑治疗CDI的标准剂量为500 mg，q 8 h，万古霉素的标准剂量为125 mg，q 6 h，同时推荐重度伴并发症的CDI患者万古霉素治疗剂量为500 mg，q 6 h，出现肠梗阻时还可进行直肠灌注。

表3 95例患者住院期间用药疗程分布Tab 3 Distribution of course of treatment of 95 patients during hospitalization

58例口服甲硝唑的病例中，仅5例用法为标准剂量，51例用法为400 mg，q 8 h，1例为400 mg，qd，1例为400 mg，q 6 h，这可能与本院甲硝唑片剂规格为每片0.2 g相关，因此本研究中除500 mg，q 8 h的用法外皆判定为不合理，共53例（91.38%）。63例使用万古霉素的患者用药方法见表4，对于轻-中度CDI，超过125 mg，q 6 h的标准剂量判定为不合理，重度感染且伴并发症的患者剂量不足500 mg，q 6 h判定为不合理，共28例（44.44%）。

表4 63例使用万古霉素患者的用法用量Tab 4 Dosage and frequency of vancomycin in 63 patients

2.2.4 给药途径使用过甲硝唑的58例患者，均为口服。因目前本院尚无万古霉素口服剂型，因此在粉针剂中加入适当溶媒溶解后使患者口服或灌肠。63例使用万古霉素的患者中，48例溶媒选择0.9%氯化钠注射液，8例选择葡萄糖注射液，7例病案中无记录，其中1例单独灌肠，1例灌肠与口服同时治疗，其余61例均为口服。目前国内外指南与药品说明书均未明确指出口服万古霉素的溶媒及溶媒量，故无法评价。而对于直肠保留灌肠，要求每500 mg万古霉素溶于100 mL 0.9%氯化钠注射液中[7]，2例灌肠患者一例符合要求，另一例将500 mg万古霉素仅溶于40 mL 0.9%氯化钠注射液中，视为不合理。

2.3 临床疗效

95例接受药物治疗的患者中，42例治愈，27例治疗后好转，总体有效率72.63%；10例治疗后无效，失败率10.53%；16例无法评价。10例CDI患者复发，复发率10.53%。1个月内死亡7例，死亡率7.37%，详见表5。

2.4 不良反应

查阅病历记录，未发现使用万古霉素的患者中出现明显不良反应，而使用甲硝唑的58例患者中4例（6.90%）出现了不良反应，其中1例表现为腹胀恶心，1例为面部红疹，1例为全身红疹，1例出现幻觉。2例皮疹及1例出现幻觉患者均停用甲硝唑，1例腹胀恶心患者坚持服药至疗程结束。

表5 不同治疗方案有效率及复发率Tab 5 Effectiveness and relapse rate of different treatment regimens

3 讨论

3.1 用药情况分析

3.1.1 用药方案由于我国对CDI的认识匮乏，同时缺乏有效的流行病学监测与科学研究，针对这一现状，2017年我国专家共同拟定了针对成年人CDI治疗相关的专家共识[7]，提出了结合中国实际情况的CDI治疗方案，与国外差异较大的是对于轻-中度CDI感染的治疗，我国目前推荐甲硝唑而非万古霉素。这可能一部分归因于甲硝唑的易获得性和低廉的价格，同时不需要特殊审批，还可能与我国目前很少发现对甲硝唑耐药菌株有关[9-10]。因此，本研究中对轻-中度CDI感染患者的初始用药方案，无论是选择单独使用甲硝唑还是万古霉素均判定为合理。

3.1.2 用药疗程在本研究中发现由于甲硝唑治疗无效或者出现不良反应更换为万古霉素的患者用药平均总疗程比单独使用万古霉素的患者更长，这可能也间接反映出甲硝唑在CDI治疗初期的反应速度较万古霉素慢[6]，延长了患者住院时间。

3.1.3 用法用量对本院CDI用药的研究中发现，甲硝唑与万古霉素的单次剂量不规范是一个比较突出的问题，58例口服甲硝唑的患者中有51例用法为400 mg，低于指南推荐的500 mg，而63例使用过万古霉素的患者中有17例用法为250 mg，目前尚无相关指南对此剂量进行过推荐。纽约一家医院进行的单中心回顾性研究发现[11]，相对于每次125 mg的常规剂量万古霉素，更高剂量可能会缩短腹泻持续时间，使患者尽早出院，缩短住院时间，同时减少其他患者潜在的CD暴露风险，但该研究未对CDI严重程度进行分层。与之相反，也有报道指出，虽万古霉素口服基本不吸收，但大剂量万古霉素的使用可能会增加其通过肠道微绒毛膜入血的风险[12]。因此，对于不同严重程度CDI感染及个体差异患者，万古霉素的最优剂量仍需进一步研究。

3.1.4 给药途径对于肠梗阻患者，口服药物可能不能有效到达炎症肠段，因此对于这类患者可选择以500 mg万古霉素稀释至100 mL 0.9%氯化钠注射液中每6小时一次直肠灌注，同时静脉注射甲硝唑[5,7]。一项调查结果显示，较小的溶液体积和较低剂量显示万古霉素可能无效[13]。

3.2 临床疗效分析

从表5可以看到，复发的病例主要集中于单用甲硝唑和万古霉素的病例，但实际上完成疗程的CDI患者，仍有20%左右的复发可能，其原因并非对甲硝唑或万古霉素耐药，而是芽孢清除失败或感染了新的CD[7]。10例患者治疗失败，其主要可能原因如下：①患者高龄且基础疾病多，有些甚至身患肿瘤，免疫功能低下，无法有效控制感染。②治疗疗程不足，部分患者因原患疾病加重而放弃治疗或者转院。③大部分患者出现了低蛋白血症，人血清白蛋白含量低与CDI的发生发展密切相关，且转向严重CDI的风险更高[14]。

3.3 药品不良反应分析

万古霉素口服不吸收基本已形成共识，不良反应少见，但近几年在肾功能不全患者、甚至无肾功能异常患者中检测到高于治疗浓度的血药浓度，导致出现耳毒性甚至过敏反应等案例报道[15-17]，分析很可能是肠黏膜受损后药物入血。但本院没有对患者进行万古霉素的血药浓度监测，导致掩盖了部分情况。相反，使用甲硝唑的患者中有4例出现明显的不良反应，但都比较轻微，停药对症治疗后都得到了恢复，但其中1例患者出现了幻觉的精神症状，比较少见[18]。