我院康艾注射液ADR集中监测研究

崔海珍，于 倩，王 华（吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春 130033）

康艾注射液是由黄芪、人参、苦参素组成的中药制剂，具有益气扶正、增强机体免疫的作用，用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤；各种原因引起的白细胞低下及减少症，慢性乙型肝炎的治疗[1-2]。目前康艾注射液说明书中标注罕见有过敏反应的报道，但随着康艾注射液在临床上的广泛应用，有关发生药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）/药品不良事件（adverse drug event，ADE）的报道日益增多。本研究通过医院集中监测模式[3]探讨真实世界中康艾注射液在临床的使用情况及不良反应的发生特点，旨为临床安全合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用前瞻性医院集中监测方法，收集我院2015年10月- 2019年12月使用康艾注射液的住院患者的用药数据。

1.2 监测方法

严格按照研究设计方案，对使用康艾注射液的住院患者进行资料的收集。康艾注射液筛选卡分为A、C表，监测表分为病例组、对照组表。A表由临床医师或护士观察，并由护士填写A表；药师收集A表并检查，如有缺项、漏项、填写不规范的，指导人员进行补充、完善。药师结合A表查阅病历完善信息填写C表。C表包括患者的基本人口学资料、既往史、过敏史、临床诊断、康艾注射液用药情况、合并用药情况、ADR/ADE发生情况等。了解ADR监测工作的临床药师作为（总）协调员指导药师填写监测表。监测表为ADR/ADE登记表，包括人口学资料、既往史、过敏史、临床诊断，康艾注射液用法用量、溶媒、批号、合并用药，ADR/ADE名称、发生时间、症状、ADR/ADE结果、转归、关联性评价结果，实验室检查，生命体征等。ADR/ADE病例按照1∶4配对原则进行病例-对照研究，用Logistic回归模型筛选康艾注射液ADR/ADE的影响因素。

1.3 判定标准

康艾注射液的功能主治、用法用量、配伍禁忌、注意事项等相关用药合理性判断以药品说明书为标准。

1.4 数据管理

数据采集工具为观察表，调查员填写，协调员审核无误后，原件由申办方保管，复印件由集中监测医院保管。采用Excel表格进行数据录入及统计分析，对患者的一般信息采用频数分析方法，对发生的ADR/ADE特征进行描述性分析。

2 结果

2.1 基本情况

共监测使用康艾注射液的住院患者10 387例，输注康艾注射液58 293例次，发生ADR的有12例，ADR发生率为0.115%，均为偶见ADR。10 387例患者中，男性5483例，发生ADR 10例，发生率为0.18%；女性4904例，发生ADR 2例，发生率为0.04%。患者年龄2～101岁，平均年龄（57.9±12.2）岁，102例（0.98%）有过敏史。发生ADR的12例患者中，年龄最大76岁，最小37岁，平均年龄（58.6±11.3）岁；无药物过敏史。详见表1。

2.2 用药科室及疗程

本次观察涉及19个临床科室，康艾注射液说明书要求使用疗程为30 d，10 387例患者中按说明书规定疗程使用的共计11例，疗程不足共计10 342例，超疗程使用34例。详见表2。

2.3 临床诊断及合并疾病

发生ADR的12例患者，临床诊断分别为结直肠癌、肺癌、肝癌、胃癌等，合并疾病有心律失常、肝肾囊肿等。详见表3。

2.4 ADR发生情况分析

12例ADR均为一般不良反应，无严重不良反应，且全部患者的不良反应对原患疾病影响“不明显”。ADR临床表现有皮疹、瘙痒、寒战、发热、恶心、嗜酸性粒细胞升高。关联性评价结果为“肯定”1例，“很可能”2例，“可能”9例。见表4。

表3 患者临床诊断分布Tab 3 Clinical diagnosis distribution of patients

表4 康艾注射液所致ADR情况Tab 4 ADR caused by Kang'ai injection

2.5 用药特征及联合用药

根据康艾注射液药品说明书，发生ADR的12例患者用药适应证、剂量、用法用量、滴注速度均符合说明书要求，并且滴注前后均采用冲管处理，不存在续滴现象。发生ADR的12例患者均联合使用1种以上药物，详见表5。康艾注射液在抗肿瘤治疗过程中，常规联合使用保肝、护胃等消化系统药物；2例联合使用中药注射剂。

2.6 ADR发生的影响因素分析

单因素分析结果显示，年龄、身高对康艾注射液不良反应的影响有统计学意义（P＜ 0.05）。将年龄、身高、体质量、用药时间4项因素纳入多因素条件Logistic回归，无统计学意义（P＞ 0.05）。考虑出现多因素Logistic回归无意义的原因与样本量较少有关。

3 讨论

3.1 康艾注射液所致ADR文献分析

以“康艾注射液”，“不良反应”，“过敏”为主题词，在CNKI、万方数据库、维普中文期刊全文数据库，检索1990年1月至2019年12月不良反应文献，筛选出文献14篇，纳入病例报道1918例。结果显示：1）ADR发生年龄：3例为5～14岁，204例为15～44岁，713例为45～64岁，990例≥65岁，8例年龄不详。2）过敏史：103例患者存在药品/食品过敏史。3）用药剂量：5例为 ＜ 40 mL，26例为 ＞ 60 mL。4）ADR发生时间：统计不良反应案例报道，5例发生在用药30 min内，1例用药4 h，2例用药1 d后，13例ADR发生时间≥3 d。5）ADR/ADE临床表现：全身性损害959例次，皮肤及其附件损害833例次，消化系统损害481例次，心血管系统损害362例次，精神及神经系统损害147例次，呼吸系统损害127例次，其他损害31例次，泌尿系统损害2例次。可见ADR发生与年龄相关，65岁及以上患者ADR发生率明显升高；超剂量使用可能增加ADR发生率；ADR临床表现主要以全身性损害和皮肤及其附件损害为主。

表5 患者联合用药情况Tab 5 Combined medication in patients

3.2 我院康艾注射液ADR分析

本研究对康艾注射液致ADR的特点进行分析：1）ADR发生率与患者性别有关，男性高于女性。2）ADR发生率与患者年龄有关，2例在15～44岁，7例在45～64岁，3例≥65岁，年龄构成比与文献报道的ADR发生群体基本吻合。这可能与中老年群体伴有多种合并疾病，机体免疫力下降有关。3）发生ADR的12例患者均按照说明书标准剂量用药，文献报道仅有1.61%患者ADR的发生与剂量有关，因此笔者认为ADR发生与药物剂量可能相关。4）ADR发生时间与文献报道相符，大多数ADR发生在用药后30 min内，提示康艾注射液主要ADR类型为速发型变态反应。5）ADR临床表现主要集中在全身性损害、皮肤及其附件损害及消化系统损害，其中皮肤及其附件损害所占比例最高，临床主要表现为皮疹、瘙痒、水肿等。6）康艾注射液为抗肿瘤中药注射剂，临床上作为化疗药物的辅助治疗。抗肿瘤药物常见不良反应为消化道反应和骨髓抑制[4-10]，目前临床对胃肠道反应主要以预防为主，这也是发生ADR的患者联合使用消化系统药物比例最高的原因所在。综合研究结果显示，康艾注射液在临床使用中有一定的ADR发生率，为偶见ADR，未见严重ADR。建议临床应严格按照药品说明书用药，仔细询问患者过敏史，在合理用药的前提下，其安全性可控。康艾注射液对患者的身体机能影响较小，临床使用时应加强对患者的药学监护，特别是重点观察发生频次较多的ADR，并及时发现新的、严重的ADR。

通过本次基于真实世界的监测研究，在一定时间和范围内明确了康艾注射液ADR发生率，分析了ADR与患者性别、年龄、既往史、药物用法用量、合并用药等存在的关系，初步掌握了ADR发生特征及临床表现，可为临床合理、安全用药提供依据。由于10 387例监测的样本量有限，ADR报告数量相对较少，未进行不良反应相关因素的关联分析，因而本次研究所得结论还有待进一步临床前瞻性评价进行验证。