264例利妥昔单抗超适应症用药的综合评价研究

王伟兰，郭代红，刘思源，朱 曼，姚 翀，谢婷婷（解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100853）

在自身免疫性疾病形成过程中，B细胞起重要作用。研究[1]发现，自身免疫性疾病患者的B细胞显著增多，功能异常活跃，且具有抗凋亡活性，生存期明显延长，从而持续地产生大量自身抗体，促进自身免疫性疾病的发生、发展。也有很多自身免疫病源于具有调节功能的T细胞缺失。利妥昔单抗作为全球第一个上市的抗肿瘤单抗，杀伤B细胞、减少B细胞分泌的抗体同时，还可以增加调节性T细胞的数量，近年来逐渐被用于一些自身免疫性疾病的治疗。如FDA已批准的利妥昔单抗适应症肉芽肿相关性多血管性炎、显微镜下多动脉炎、寻常型天疱疹（中至重度）以及类风湿关节炎，以及血栓性血小板减少性紫癜，难治性重症系统性红斑狼疮、特发性膜性肾病、干燥综合征、视神经脊髓炎以及慢性移植物抗宿主病等疾病的治疗[2]。但由于这些适应症均未被我国国家药品监督管理局批准，因此属于超说明书用药。

利妥昔单抗为目前临床超说明书用药最多的抗肿瘤药物之一。有文献[3]显示其在医院的超说明书使用已高达71%。由于一些自身免疫性疾病发病率低，通过实施临床试验来验证利妥昔单抗超适应症治疗疗效的方法难度大，可操作性不强。本课题拟采用非干预、回顾性的真实世界研究方法，通过信息化自动监测系统，获取我院利妥昔单抗超适应症用药的非血液肿瘤住院患者的电子医疗数据，评估利妥昔单抗超适应症临床证据水平、超适应症病种及比例、药物疗效及相关影响因素，分析利妥昔单抗超适应症用药行为的合理性，为利妥昔单抗的实际临床应用提供可靠数据支持。本研究的相关数据结果亦可为国内其他大型综合性医院提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2019年1月1日- 12月31日我院利妥昔单抗超适应症用药的非血液肿瘤住院患者的临床资料。纳入标准：①治疗方法包括了利妥昔单抗，但不限于；②治疗病程记录完整，没有丢失记录情况；③结果记录可靠，无前后矛盾。排除标准：血液肿瘤。排除血液肿瘤的原因基于：利妥昔单抗超适应症用药行为主要集中在自身免疫性疾病的治疗，而B淋巴细胞相关的肿瘤与自身免疫性疾病发病机制不完全相同；血液肿瘤的疗效评估指标与自身免疫性疾病存在差别；血液肿瘤的治疗方案需联合化疗，疗效评价存在一定难度。

1.2 研究方法

1.2.1 事件配置器参数设置依托医疗机构ADE主动监测及智能评估警示系统，提取2019年1月1日-12月31日期间所有使用利妥昔单抗住院患者的电子医疗数据，排除条件设置为：血液系统肿瘤，包括各类淋巴瘤、白血病。

1.2.2 利妥昔单抗超适应症用药临床证据水平评价方法2001年英国Cochrane中心联合循证医学和临床流行病学领域最权威的专家根据研究类型分别制定临床证据水平的详细分级，本研究依据UK Cochrane中心证据分级（2001）[4]评价利妥昔单抗用于临床时可以获得的证据水平。

1.2.3 疗效判定标准检索并仔细阅读患者病程记录和相关指标的检验单，根据不同疾病疗效评价相关参数[5-8]，结合医生病例记录，评价利妥昔单抗治疗疗效。基于不同疾病疗效评价存在一定差异，在各疾病疗效评价的基础上，结合相关参考文献[9]，制定了综合疗效评价指标：①有效：患者临床症状恢复；实验室指标改善；疾病未再进展；预防疾病进一步复发。②无效：患者的临床症状无变化或有所加重，实验室指标无明显改善。③复发：完全缓解和部分缓解患者，再次出现临床症状加重或实验室指标异常。

1.2.4 疗效评价纳入及排除标准纳入标准：①应用利妥昔单抗单药一线治疗的患者；②经糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗疗效不佳，接受至少6个月的治疗后评价无效；每日口服糖皮质激素≥0.5 mg·kg-1[10]，接受利妥昔单抗±糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗的患者；③随访观察期至少6个月。排除标准：应用利妥昔单抗联合激素或其他免疫抑制剂一线治疗的患者。

1.2.5 数据统计与处理方法应用Excel 2010对数据进行汇总，统计分析利妥昔单抗超适应症患者的基本特征、科室分布、治疗有效率、复发率以及不良反应发生率。

2 结果

2.1 利妥昔单抗超适应症患者的基本特征

研究纳入利妥昔单抗超适应症患者共计264例，均为自身免疫性疾病患者。糖尿病肾病不属于自身免疫性疾病，但因病例当中明确记录了这些糖尿病肾病患者合并了非糖尿病肾病病理改变，考虑有免疫因素参与，故也将其归在了免疫性疾病的范畴。264例患者的中位年龄为44.5岁，年龄最小的9岁，最大的89岁；男性108例（40.91%），女性156例（59.09%），男女比例为0.69∶1。利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病主要包括视神经脊髓炎谱系疾病（63例，23.86%），膜性肾病（46例，17.42%），系统性红斑狼疮（39例，14.77%），抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（32例，12.12%），多发性硬化（18例，6.82%)，糖尿病肾病（合并非糖尿病肾病病理改变，12例，4.55%），肾小球微小病变（12例，4.55%），IgG4相关性疾病（8例，3.03%）等，详见表1（其他包括：自身免疫性脑炎5例，MOG抗体相关性视神经炎4例，慢性肾炎综合征3例，皮肌炎3例，脱髓鞘病变3例，干燥综合征2例，局灶节段性肾小球硬化2例，巨球蛋白血症2例，类风湿关节炎2例，原发性免疫性血小板减少症2例，复发性长节段脊髓炎1例，红斑型天疱疮1例，巨细胞动脉炎1例，难治型溶血性贫血1例，嗜酸粒细胞增多症1例，IgA肾病1例，炎性假瘤1例）。

2.2 利妥昔单抗超适应症用药科室分布情况

表2结果表明，利妥昔单抗超适应症用药的科室主要分布在肾科、风湿科、神经内科以及眼科，占所有科室的97.35%，其他科室仅占2.65%。

表1 利妥昔单抗治疗264例自身免疫性疾病患者的基本特征Tab 1 Characteristics of 264 patients with autoimmune disease treated with rituximab

表2 利妥昔单抗超适应症用药科室分布情况Tab 2 Off-label use of rituximab in department distribution

2.3 利妥昔单抗临床使用可获得的证据水平

表3结果显示了利妥昔单抗不同适应症对应的证据水平。其中膜性肾病、系统性红斑狼疮、ANCA相关性血管炎、多发性硬化均有Ⅲ期临床研究，而用于视神经脊髓炎谱系疾病，肾小球微小病变以及IgG4相关性疾病的证据水平较低，利妥昔单抗治疗糖尿病肾病（合并非糖尿病肾病病理改变，考虑免疫因素参与）更是属于个体化治疗。

2.4 利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病的有效率和复发率

本研究264例患者中有109例患者未评价疗效，主要包括利妥昔单抗联合糖皮质激素或其他免疫抑制药物一线治疗无法评价疗效的患者以及观察时间未达到6个月的患者。共计155例患者进行了疗效评价，结果显示利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病的有效病例为116例，总有效率为74.84%，其中不同的自身免疫性疾病有效率存在较大差异。IgG4相关性疾病治疗有效率最高，6个患者全部治疗有效，有效率为100%；其次为视神经脊髓炎谱系疾病，治疗有效率为91.67%；膜性肾病有效率较低，有效率为33.33%，而糖尿病肾病（不排除合并非糖尿病肾病病理改变，考虑免疫因素参与）治疗有效率最低，7例患者无有效病例，有效率为0%。

表3 利妥昔单抗临床使用可获得的证据水平Tab 3 Indications for rituximab off-label use and available evidence when it was requested

尽管利妥昔单抗的治疗有效率达到74.84%，但有30.17%（35例）患者在治疗有效后又出现疾病的复发。其中视神经脊髓炎谱系疾病的复发率为39.39%，ANCA相关性血管炎的复发率为35.00%，IgG4相关性疾病和系统性红斑狼疮的复发率为16.67%。利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病的有效率和复发率情况详见表4。

2.5 利妥昔单抗所致不良反应累及系统/器官及临床表现

264例患者中33例出现不良反应，不良反应发生率为12.5%，涉及了多个系统/器官，主要有呼吸系统损害、全身性损害、皮肤和皮下组织异常等。其中呼吸系统损害发生率最高，为7.95%，临床主要表现为肺部感染；其次为全身性损害，发生率为1.89%，临床表现为寒战、发热、大汗淋漓；皮肤和皮下组织异常发生率为1.52%，临床表现为皮疹、瘙痒。在33例不良反应中有9例为严重不良反应，主要为肺部感染，导致住院或住院时间延长。详见表5。

2.6 利妥昔单抗的给药方案

本研究中利妥昔单抗的给药方案主要包括4种：方案1：单次500 mg，6～12个月后重复应用；方案2：单次200 mg，2周1次，连用2次，12个月重复应用；方案3：375 mg·m-2，每周1次，连用2周，6个月重复应用；方案4：375 mg·m-2，每周1次，连用2周，2次给药方案。

表4 利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病的有效率和复发率Tab 4 Effective rate and recurrence rate in patients with autoimmune disease treated with rituximab

表5 利妥昔单抗所致不良反应Tab 5 Adverse reaction induced by rituximab

3 讨论

3.1 自身免疫性疾病存在性别差异

据统计，自身免疫性疾病大多数为女性患者，在多发性硬化、类风湿性关节炎中男女比例为1∶2～3，而在系统性红斑狼疮中男女比例高达1∶9[11]。本研究纳入使用利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病的住院患者共计264例，其中男性108人，女性156人，女性占比59.09%，女性发生自身免疫性疾病的比例高于男性患者，与目前观点认为自身免疫性疾病存在性别差异相符。自身免疫性疾病存在性别差异的确切机理目前仍不清楚，患者本身的遗传易感体质是必要非充分的条件。此外，雌激素，微嵌合体和性染色体可能都与自身免疫性疾病发病有关。雌激素可增强体液免疫，对细胞免疫的调节作用表现为双向性；胎儿细胞在分娩后作为微嵌合体可在母体循环中保留数十年，微嵌合体引起机体产生的免疫反应和器官移植后受体对供体细胞成分产生的排斥反应相似，最终可能导致自身免疫性疾病的发生；雌性个体细胞中含有XX，而雄性则是XY，研究发现，X染色体大约有70%的连锁基因是与人类的疾病是直接相关的，如人类免疫失调-多发性内分泌腺病-肠病-X连锁综合症[12]。

3.2 利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病应用情况分析

自身免疫性疾病是一类由于机体自身免疫系统紊乱而导致的多脏器、多系统损害的慢性疾病，患者一经确诊应当及时用药治疗。临床上常用的糖皮质激素和传统改善病情的免疫抑制药物具有良好的改善或延缓病情进展的作用，至今仍作为大部分自身免疫性疾病治疗的一线选择。然而，针对一线治疗单一或联用方案不佳或因毒副反应无法耐受者，需要考虑其他具有潜在疗效的治疗方案。利妥昔单抗目前在国内已获批用于治疗复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤、先前未经治疗的CD20阳性Ⅲ-Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20阳性弥漫性大B细胞性非霍奇金淋巴瘤以及慢性淋巴细胞白血病；而FDA批准的利妥昔单抗适应症还包括肉芽肿相关性多血管性炎、显微镜下多动脉炎、寻常型天疱疹（中至重度）以及类风湿关节炎等。利妥昔单抗可以杀伤B细胞，减少B细胞分泌的抗体，同时还可以增加调节性T细胞的数量，近年来国内越来越多的用于一些自身免疫性疾病的治疗。例如在中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南推荐利妥昔单抗用于一线序贯治疗[13]、KDIGO指南对特发性膜性肾病治疗中[14]推荐可以用于复发膜性肾病的治疗等。本研究结果显示我院应用利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病主要包括视神经脊髓炎谱系疾病（63例，23.86%），膜性肾病（46例，7.42%），系统性红斑狼疮（39例，14.77%），ANCA相关性血管炎（32例，12.12%），多发性硬化（18例，6.82%），糖尿病肾病（合并非糖尿病肾病病理改变，考虑免疫因素参与，12例，4.55%），肾小球微小病变（12例，4.55%）以及IgG4相关性疾病（8例，3.03%）等。

目前利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病仅有膜性肾病、系统性红斑狼疮、ANCA相关性血管炎、多发性硬化开展了Ⅲ期临床研究，还有一些自身免疫性疾病如IgG4相关性疾病、肾小球微小病变等仅有一些回顾性研究或Ⅰ期临床研究的数据，循证级别较低。由于一些自身免疫性疾病发病率低，通过实施临床试验来验证利妥昔单抗超适应症治疗疗效的方法难度大，故本课题的研究数据可以为利妥昔单抗的实际临床应用提供一定的参考。

3.3 利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病有效情况分析

Wongseelashote等[9]学者收集了2008-2016年期间应用利妥昔单抗治疗24种自身免疫性疾病的患者数据，共计66例患者，其中治疗有效的患者为49例，有效率为74.2%。有研究[10]显示应用利妥昔单抗治疗196例复发的难治性自身免疫性疾病，有效率为77%。本研究中利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病的总有效率为74.84%。

本研究发现不同的自身免疫性疾病有效率存在较大差异。其中IgG4相关性疾病治疗有效率最高，有效率为100%，这也与Carruthers等[15]研究学者应用利妥昔单抗1000 mg，每2周1次，连续2次治疗IgG4相关性疾病，可以达到97%（29/30）的有效率非常接近。2015年IgG4相关疾病诊断及治疗国际专家共识推荐意见解读[16]中提到：利妥昔单抗似乎在IgG4中具有良好的疗效及应用前景，部分患者可单用利妥昔单抗达到临床缓解，相应疗效及安全性有待大规模随机对照研究加以验证。本研究结果显示，6例IgG4相关性疾病患者中有4例为单用利妥昔单抗治疗，2例为既往糖皮质激素疗效不佳，现应用利妥昔单抗联合小剂量的甲泼尼龙6 mg，qd，po治疗，也提示利妥昔单抗单药就可能取得较好的疗效。

Dahan等[17]在2017年报道了一项利用利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的多中心随机对照研究，对比了利妥昔单抗联合保守治疗与保守治疗组的治疗效果，两组中位数随访时间均为17个月，第6个月时，试验组中13例患者达到缓解，对照组中8例患者达到缓解，试验组与对照组的有效率分别为35.1%和21.1%（P= 0.21）。本研究利妥昔单抗治疗膜性肾病的有效率为33.33%，分析利妥昔单抗治疗膜性肾病有效率较低的原因可能与部分患者存在严重的不可逆的慢性肾损害；可能存在非CD20表位的B细胞产生着致病抗体，利妥昔单抗无法阻断抗体的产生；自身反应性B细胞CD20抗原结构的改变，利妥昔单抗无法与特定的位点结合，导致尽管外周循环B细胞耗竭，但致病抗体持续阳性；以及膜性肾病临床见效慢，观察时间较短有关[18]。例如在Dahan的这项研究中，经过17个月的随访后，利妥昔单抗治疗组缓解率显著高于对照组（64.9%vs34.2%，P＜ 0.01），而本课题入组的膜性肾病患者评估时间相对较短。

本研究中应用利妥昔单抗治疗糖尿病肾病的患者，尽管临床认为合并了非糖尿病肾病病理改变，考虑有免疫因素参与，但7例患者中无有效病例，有效率为0%，提示利妥昔单抗治疗此类非纯粹的免疫性疾病疗效欠佳。

3.4 利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病复发情况分析

尽管利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病的有效率达到74.84%，但有30.17%的患者在治疗有效后又出现疾病的复发。有研究表明，利妥昔单抗治疗不会改变自身反应性和多反应性B细胞出现的频率，因为利妥昔单抗并不改变早期缺陷B细胞的自身免疫检查点，这一发现可能解释了在某些患者治疗后出现复发的原因；此外，利妥昔单抗治疗期过后，B淋巴细胞逐渐恢复，会重新产生自身抗体；自身反应性B细胞未被完全清除，仍可产生自身抗体；还有研究显示组织中的CD20+细胞相比于循环中的CD20+细胞受RTX的影响较小，这也被认为是疾病复发的原因之一[19-20]。

3.5 利妥昔单抗给药方案分析

利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病的给药方案，目前并没有形成统一的共识。有研究学者认为膜性肾病患者的CD20+B细胞数量远低于B细胞性淋巴瘤，多数患者在首剂输注后即可达到清除目标，而过度输注可能产生较多的副作用及药物抵抗，甚至是自身抗体的产生[21]。还有研究显示，CD20+B细胞恢复与疾病复发并无明显相关性，因此当循环中B细胞再次升高时给予利妥昔单抗是否能降低疾病的复发率还有待于进一步观察[22]。本研究中利妥昔单抗的给药方案存在较大区别，除了考虑不同免疫性疾病的自身病理特点外，哪种给药方式更加合理、更加有效，还需要进一步的研究加以验证。

3.6 利妥昔单抗的安全性

在药物安全性方面，本研究中利妥昔单抗的不良反应发生率为12.5%，其中严重不良反应发生率为3.4%，均为肺部感染病例，提示应注意防范利妥昔单抗的不良反应特别是感染风险。在查看患者电子病历时，我们发现临床详细记录了利妥昔单抗出现不良反应时的表现，以及对肺部感染的防治措施，说明我院临床医生对利妥昔单抗的不良反应具有较高的警戒意识。

综上，利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病的有效率较高，但需关注其感染风险。分析结果对于利妥昔单抗的实际临床应用提供了一定的参考作用。但作为单中心的回顾性研究，本研究存在样本量较小以及不同疾病的疗效评价标准也在一定程度上限制了疗效评估的精确性。今后可进一步开展大样本、多中心的研究来评估利妥昔单抗超适应症用药的合理性和有效性。