3种常见抗精神分裂药物的血药浓度分析

陈春武，栾 燕，王曾晖，苗彦明，王 爽（.沈阳市精神卫生中心心理科，辽宁 沈阳 068；.大连润生康泰医学检验实验室有限公司，辽宁 大连 6033）

精神分裂症是最严重的精神疾病之一，终生患病率约为1%，约三分之二病例发生在45岁之前[1-2]。大约40%的精神分裂症患者由于药品不良反应而对抗精神分裂药物无法耐受，需要通过分析血中药物水平来确定根本原因[3]。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是通过分析血浆或血清中的药物浓度来帮助医生做出治疗决策，通过调节剂量来获得最佳疗效和最低毒性的药物浓度[4]。TDM已经成为精准医学中不可或缺的患者管理工具[5]。在精神疾病治疗领域，TDM很早就成为优化精神分裂症治疗的有效工具，其中高效液相色谱串联质谱法（HPLCMS/MS）已成为TDM的主要技术手段[6]。本研究通过HPLC-MS/MS法分析3种常用抗精神分裂药物的血药浓度监测数据，评估真实世界中患者血药浓度波动的差异以及影响因素，为患者的个体化治疗提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究纳入了某中心2019年6月- 2020年2月期间住院的精神分裂症患者数据，这些患者分别接受了利培酮、奥氮平和喹硫平3种抗精神分裂药物的治疗并进行了血药浓度监测。每个患者仅包含一个样品，样品数等于患者数，共计712例。所有患者均为口服给药，服药频次为qd或bid。

1.2 仪器和试剂

高效液相色谱仪（JasperTM，赛默飞公司），三重四极杆质谱仪（API 3200MDTM，赛默飞公司），电子分析天平（Precisa XJ220ASCS，瑞士普利赛斯公司）；台式高速冷冻离心机（H1650R，湘仪公司）；台式低速离心机（TD5A-WS，湘仪公司），多管混匀仪（LPD2500，莱普特公司），超声波清洗机（ KQ3200E，昆山舒美超声仪器有限公司），涡旋混合器（IKA VORTEX3，德国艾卡公司），移液枪（AXYGEN公司）。利培酮标准品（纯度99.9%，批号100570-201403），奥氮平标准品（纯度99.9%，批号100948-201502），富马酸喹硫平标准品（纯度99.8%，批号100815-201603），上述标准品均由中国食品药品检定研究院生产。甲醇（德国MERCK公司），异丙醇（德国MERCK公司），甲酸（美国SIGMA公司），上述有机溶剂均为HPLC级，蒸馏水（深圳屈臣氏蒸馏水有限公司）。

1.3 实验方法

1.3.1 采血时间和方法所有患者均连续给药至少5～ 7个半衰期达到稳态血药浓度，晨起空腹于下次给药前采集静脉血1～2 mL至黄色帽促凝血真空采血管中，此时的浓度为稳态血药浓度的谷浓度。

1.3.2 血药浓度测定检测条件：采用液质联用（LC-MS/MS）检测技术进行测定，仪器为JasperTM高效液相（HPLC）和API 3200MDTM质谱仪，数据采集软件为 Analyst software 1.6.3。高效液相条件为：Phenomenex KINTEX C18色谱柱（50 mm×3 mm，5 μm），柱温40 ℃，进样室温度10 ℃，流动相A为2 mmol·L-1甲酸铵水溶液，B为甲醇，按照下表的梯度变化，流速为0.5 mL·min-1。质谱条件：采用正离子扫描多反应离子监测（MRM）模式，质谱参数为：毛细管电压5500 V，源温500 ℃，气帘气25 psi，碰撞气6 psi，气1和气2均为40 psi，采集3.3 min。样品预处理：量取血清50 μL，加入5 μL内标溶液，涡旋30 s，加入150 μL沉淀剂，涡旋振荡3 min，以15 000 r·min-1离心15 min，取上清液5 μL进行液质联用分析。

1.3.3 血药浓度判断标准参照相关共识指南[1]中的标准，推荐3种抗精神分裂药物的治疗参考浓度范围如下：利培酮20～60 ng·mL-1，奥氮平20～80 ng·mL-1，喹硫平100～500 ng·mL-1。

表1 患者的基线特征和给药剂量Tab 1 Baseline characteristics and dosage of patients

1.3.4 数据统计和分析三种药物的每日给药剂量单位均为mg，血药浓度单位均为ng·mL-1，通过计算浓度-日剂量比值（C/D），得到单位剂量下的标准化血药浓度。采用SPSS 17.0统计软件进行处理，计量资料用均数±标准差表示。两组间比较采用独立样品t检验分析，相关性分析采用pearson系数法。

2 结果

2.1 患者基线特征和给药剂量

患者基线特征和给药剂量情况详见表1。三种抗精神分裂药物治疗组的患者特征大致相当，平均年龄均在50岁左右，60岁以上的老年患者约占三分之一，女性患者约占三分之二。

2.2 血药浓度分布及与剂量相关性

在712例血药浓度监测结果中，3种抗精神分裂药物血药浓度在参考浓度范围内的构成比分别为：利培酮（70.0%），奥氮平（70.6%），喹硫平（68.6%）；低于治疗参考浓度的构成比分别为：利培酮（14.0%），奥氮平（22.8%），喹硫平（22.2%）；高于参考浓度的构成比分别为：利培酮（16.0%），奥氮平（6.6%），喹硫平（9.2%），详见表2。

表2 三种抗精神分裂药物的血药浓度分布Tab 2 Concentration distribution of three antipsychotic drugs in blood

对三种药物的血药浓度和给药剂量进行相关性分析，结果显示利培酮、奥氮平的血药浓度与给药剂量之间呈中度相关（利培酮：r= 0.54，P＜ 0.001；奥氮平：r= 0.63，P＜ 0.001）；喹硫平血药浓度与给药剂量呈弱相关（喹硫平：r= 0.29，P＜ 0.001）。三种药物在不同给药剂量的血药浓度分布情况见表3。

表3 三种抗精神分裂药物在不同给药剂量下的血药浓度分布Tab 3 Concentration distribution of three antipsychotic drugs in blood under different dosage

2.3 血药浓度-剂量（C/D）比值分析

计算3种抗精神分裂药物的C/D比值，并比较两种常见剂量水平下的C/D差异，高剂量水平的C/D比值都显著低于低剂量水平，见表4。女性患者的C/D比值明显高于男性，60岁以上患者C/D比值显著高于年轻患者，见表5。

表4 两组常用剂量水平下的中位浓度/中位剂量（C/D）比值的比较Tab 4 Comparison of median concentration/dose (C/D) ratio between the two groups at the commonly used dose level

表5 三种药物在不同性别和年龄患者中的中位浓度/中位剂量（C/D）比值比较Tab 5 Comparison of median concentration/dose (C/D) ratio of three drugs in patients of different genders and ages

3 讨论

药物评价是促进临床合理用药、有效控制医药费用的重要手段[7]。TDM是药物上市后药物再评价的重要方法。TDM是用于整合药代动力学和药效学知识以优化和个性化药物疗法的工具，通过优化药物剂量可以改善治疗效果，降低毒性并降低产生耐药性的风险[8]。

本研究是探讨临床医生根据患者病情和临床经验给予三种抗精神病药物治疗后的血药浓度分析，依据相关共识指南[1]推荐的标准，制定的有效浓度参考范围。本研究发现，利培酮，奥氮平和喹硫平三种药物落在参考浓度范围内的比例分别为70.0%，70.6%和68.6%，说明这三种药物的临床给药剂量普遍合理。部分患者的血药浓度不在参考浓度范围内可能是由多种原因引起，包括遗传因素、药物代谢差异、药代动力学相互作用、患者依从性、给药剂量过高或过低等。

Bustillo等[9]研究发现，二代抗精神病药物血药浓度与给药剂量成正比，高剂量给药后的血药浓度明显高于低剂量的患者。本研究发现，利培酮和奥氮平的给药剂量与血药浓度的相关性呈中度相关（r均在0.5～0.6，P＜ 0.001），喹硫平呈弱相关（r= 0.29，P＜ 0.001），这可能是由于研究中纳入的一些患者既往已经接受过多个周期的药物治疗，导致了给药剂量对血药浓度影响的敏感性降低。既往奥氮平的血药浓度相关性研究[10]表明，精神疾病早期治疗阶段的给药剂量与血药浓度相关性较强，但随着治疗周期的延长，这种相关性在精神疾病的后期治疗中逐渐减弱，可能与药物的蓄积和机体代谢能力的变化有关，这与本研究结果相一致。

三种药物的C/D比值在女性患者中显著高于男性患者，可能是由于女性肝脏体积较小，和/或女性细胞色素CYP450酶及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGT）表达差异导致的肝脏清除率显著低于男性所致[11-12]。60岁以上的老年患者C/D比值显著高于年轻患者，可能与老年人对药物代谢减慢有关，这与既往的文献报道相一致[13-15]。有研究[16]表明，老年人的血药浓度随年龄增加而增加，因此针对老年患者可适当降低抗精神疾病药物的治疗剂量以防止药物血药浓度过高而产生风险。本研究结果表明，三种药物的血药浓度都会随剂量的增加而升高，当给药剂量提高到一定程度后，血药浓度水平的增加不再显著（见表3），可能与药物清除率显著增加密切相关，因此高剂量水平下的C/D比值较低剂量水平反而更低，这与Jönsson等[4]研究相一致。

综上，本研究的优点是入组的患者都严格规定了采血时间，保证所有患者都达到了稳态血药浓度的谷浓度，但也有一些局限性，例如缺少患者体重和是否吸烟的信息，部分患者的联合用药状况无法详细分析等，难免会对研究结果造成一些影响。我们对研究中纳入的所有患者的血药浓度和疗效的关系进行了分析，发现在有效浓度范围内的患者精神症状都得到了较好的控制，部分精神症状较差或未完全控制的患者都来自低于有效浓度范围的患者，未见明显的不良反应报告。研究中虽然看到了有效浓度与剂量大致成线性关系，但由于存在患者间的个体差异，临床不能通过给药剂量来主观的判断血药浓度高低，应及时定期监测血药浓度，根据有效浓度范围来调整给药剂量。本研究中临床医生依据患者的临床症状和经验给药后进行血药浓度监测，分析了给药剂量、性别、年龄与血药浓度的关系，以及C/D比值的影响因素，为临床的精神类药物的个体化治疗提供重要参考，也为治疗药物监测提供了新的研究方法。