儿童和成人接种麻疹风疹联合减毒活疫苗的安全性及免疫原性评价

刘雅菲，徐碧丹，王燕亭，张浩，常先芸，张磊，刘建凯，李贵凡

北京民海生物科技有限公司，北京102600

麻疹、风疹是分别由麻疹病毒和风疹病毒引起的急性呼吸道传染病，发病具有明显的季节性，温带地区的发病高峰集中在晚冬及春季。麻疹病毒和风疹病毒的自然宿主只有人，接种疫苗是预防麻疹和风疹最有效的方式。风疹临床症状一般较轻，多在儿童中发病。但孕妇早期感染风疹病毒后，病毒可通过胎血屏障感染胎儿，导致以婴儿先天性缺陷为主的先天性风疹综合征，如先天性胎儿畸形、死胎、早产等。有研究报道，2% ～3%的新生儿出生缺陷是由于围生期TORCH 感染（弓形虫-风疹病毒-巨细胞病毒-单纯疱疹病毒）造成的［1］。风疹病毒感染对胎儿的影响程度与妊娠周期有关，胎龄越小畸形发生率越高，在妊娠6 周内感染，胎儿100%受到影响；妊娠12 周后感染，则胎儿50%受影响，其中15%～50%可发生畸形［2］。因此，国内外有多项研究探讨育龄妇女接种含风疹疫苗的必要性及可行性［3-5］。麻疹并发症种类多且易发生重症导致死亡，近年来，随着儿童麻疹及其多联疫苗接种率的提高，麻疹的易感人群已由婴幼儿向青少年及成人转移，在我国多地开展的流行病学调查显示，近几年成人麻疹的发病率一直呈上升趋势。因此，建议适时调整免疫策略，安排成人补种疫苗，提高人群麻疹抗体水平［6-10］。

为了考察我国儿童和成人麻疹和风疹抗体水平，以及接种麻疹风疹联合减毒活疫苗（简称麻风疫苗）后的安全性和免疫原性，2015 年8 月至2017 年7 月在陕西省开展了北京民海生物科技有限公司生产的麻风疫苗上市后临床观察，现将结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象 以知情同意自愿参加为原则，筛选无疫苗接种禁忌症且自述无本疫苗或同类疫苗接种史的志愿者入组。在陕西省咸阳市共选择3 500 人作为研究对象，其中8 月龄以上儿童1 500 人，18 ～50 岁成人 2 000 人。儿童组男女比例为 1 ∶0.9，平均年龄为1.09 岁；成人组男女比例为1 ∶1.4，平均年龄为37.58 岁。

1.2 疫苗 麻疹风疹联合减毒活疫苗为北京民海生物科技有限公司生产，冻干剂型，复溶后每瓶0.5 mL，含麻疹和风疹活病毒均应不低于3.0 lgCCID50。

1.3 主要试剂 麻疹和风疹病毒IgG 抗体检测试剂盒为德国维润赛润研发有限公司产品。

1.4 免疫程序 经上臂外侧三角肌下缘附着处皮下注射，剂量为0.5 mL。

1.5 安全性评价 疫苗接种后，受试者在接种现场进行30 min 医学观察。接种后14 d 内采用受试者填写日记卡的方式进行系统性随访观察，即第0 ～3天每天记录不良事件 ／ 反应发生情况，第4 ～14 天只需记录发生的不良事件／ 反应；第15 ～28 天进行定期随访与主动报告相结合的方式观察接种后的不良反应和不良事件。非征集不良事件为观察期内除局部和全身反应外发生的其他不良事件。不良反应的判定按照《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》进行。

1.6 免疫原性评价 接种疫苗的3 500 人中，有450人为免疫原性观察组，其中，儿童组200 人，成人组250 人。分别于免疫前及免疫后28 d 采集受试者静脉血2.0 mL，分离血清后于-20 ℃以下保存。采用麻疹和风疹病毒IgG 抗体检测试剂盒检测血清中麻疹、风疹抗体水平。抗体阳性判定标准：麻疹抗体＞151 mIU ／ mL 为阳性，风疹抗体 ＞ 15 IU ／ mL 为阳性。抗体阳转定义为：免疫前抗体阴性，免疫后抗体阳性；或免疫前抗体阳性，免疫后抗体滴度较免前抗体 ≥ 4 倍增长。

1.7 统计学分析 应用EpiData 软件录入并建立数据库，SPSS 23.0 软件进行统计分析。抗体水平以抗体几何平均滴度（geometric mean titer，GMT）、95%置信区间表示，组间比较采用t 检验；阳性率、阳转率、不良反应发生率等的组间比较采用卡方检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疫苗的安全性

2.1.1 局部反应 接种疫苗后0 ～14 d，儿童组局部不良反应发生率为 0.07%（1 ／ 1 500），显著低于成人组的 0.95%（19 ／ 2 000），且差异有统计学意义（χ2=11.771，P=0.001）。儿童组的 1 例局部不良反应为疼痛，为轻度反应；成人组的19 例局部不良反应症状主要为疼痛、红斑、瘙痒、肿、硬结等，其中有2例为重度（3 级）反应，症状分别为肿和硬结，见表1。

2.1.2 全身反应 接种疫苗后0 ～14 d，儿童组全身不良反应发生率为 0.73%（11 ／ 1 500），显著高于成人组的 0.05%（1 ／ 2 000），且差异有统计学意义（χ2= 11.714，P = 0.001）。儿童组的 11 例全身不良反应中仅1 例为中度发热反应，其余均为轻度，其中发热的发生率为0.53%，腹泻的发生率为0.20%；成人组的1 例全身不良反应为重度发热反应，见表1。

2.1.3 非征集不良事件 接种疫苗后，儿童组非征集不良事件发生率为0.33%（5 ／ 1 500），略高于成人组的 0.15%（3 ／ 2 000），但差异无统计学意义（χ2=1.263，P = 0.261）。在临床试验期间，未观察到其他异常反应、偶合反应和任何严重不良事件。

2.2 疫苗的免疫原性

2.2.1 麻疹抗体水平 在450 人的血清样本中，有22 人由于免疫后麻疹抗体滴度低于免疫前被剔除，其中儿童组6 人，成人组16 人。

儿童组免疫前麻疹抗体血清阳性率显著低于成人组，且差异有统计学意义（χ2= 348.066，P ＜0.001）。儿童组和成人组免疫后麻疹抗体阳性率均为100.0%。儿童组免疫后麻疹抗体阳转率显著高于成人组，且差异有统计学意义（χ2= 288.182，P ＜0.001）。见表 2。

儿童组免疫前麻疹抗体GMT 显著低于成人组，且差异有统计学意义（t = 24.806，P ＜ 0.001）。儿童组免疫后麻疹抗体GMT 与成人组比较，差异无统计学意义（t = 1.865，P = 0.063）。见表 3。

2.2.2 风疹抗体水平 在450 人的血清样本中，有28 人由于免疫后血清风疹抗体滴度低于免疫前被剔除，其中儿童组8 人，成人组20 人。

儿童组免疫前和免疫后风疹抗体血清阳性率均显著低于成人组，且差异均有统计学意义（χ2分别为302.683 和 8.527，P 分别为 ＜ 0.001 和 0.003）。儿童组免疫后风疹抗体阳转率显著高于成人组，且差异有统计学意义（χ2=233.126，P ＜ 0.001）。见表 4。

儿童组免疫前和免疫后风疹抗体GMT 均显著低于成人组，且差异均有统计学意义（t 分别为25.759和 8.023，P 均 ＜ 0.001），见表 5。

表1 接种疫苗后不良反应的症状及分级Tab.1 Symptoms and grades of adverse reactions after vaccination

表2 疫苗免疫前后的麻疹抗体阳性率及阳转率Tab.2 Positive and seroconversion rates of measles antibody before and after vaccination

表3 疫苗免疫前后的麻疹抗体GMTTab.3 GMTs of measles antibody before and after vaccination

表4 疫苗免疫前后的风疹抗体阳性率及阳转率Tab.4 Positive and seroconversion rates of rubella antibody before and after vaccination

表5 疫苗免疫前后的风疹抗体GMTTab.5 GMTs of rubella antibody before and after vaccination

3 讨 论

麻疹和风疹是全球性广泛传播的病毒性传染病，其中麻疹易发重症导致儿童死亡，是我国法定乙类传染病，也是WHO 拟消灭的疾病之一［6］。近年来，随着麻风联合减毒活疫苗、麻腮风联合减毒活疫苗等在国内接种率的逐步提高，麻疹和风疹的发病率逐年下降，分别由2007 年的109 023 和74 746 例下降至 2017 年的 5 941 和 1 605 例［11-12］。

本研究选择8 月龄以上儿童和18 ～50 岁成人作为研究对象，儿童组接种麻风疫苗后局部和全身不良反应发生率分别为0.07%和0.73%，成人组分别为0.95%和0.05%，结果显示成人较儿童更易出现局部不良反应，而儿童较成人更易出现全身不良反应。接种麻风疫苗后，儿童和成人的局部和全身不良反应发生率均较低，表明儿童和成人接种北京民海生物科技有限公司生产的麻风疫苗安全性均较好。

儿童组免疫前麻疹和风疹抗体阳性率分别为3.6%和 1.6%，抗体 GMT 分别为 22.05 mIU ／ mL 和1.89 IU ／ mL；成人组免疫前麻疹和风疹抗体血清阳性率分别为94.0%和86.5%，抗体GMT 分别为552.20 mIU ／ mL 和 31.06 IU ／ mL。结果显示，目前本地区8 月龄以上儿童仍是麻疹和风疹的易感人群，部分成人属于风疹易感人群。多项对我国风疹流行病学及疫苗使用情况的调查显示，我国风疹发病情况由婴幼儿向成人发展，且各省市区域的发病年龄情况不一［13］，育龄妇女的风疹抗体阳性率较低，且各省市水平也不同［14］。另有研究显示，育龄妇女接种麻疹疫苗能保证其待产时的麻疹抗体水平，且有利于提高胎传麻疹抗体水平［15］。因此，建议在保证麻风疫苗常规计划免疫的基础上，对未达到抗体保护水平的成人特别是育龄妇女补种含麻疹风疹成分疫苗。

接种麻风疫苗后，儿童组麻疹和风疹的抗体阳性率分别为100.0%和96.4%，抗体GMT 分别为1 084.25 mIU ／ mL 和 43.50 IU ／ mL；成人组麻疹和风疹的抗体阳性率均为100.0%，抗体GMT 分别为1 152.53 mIU ／ mL 和 66.43 IU ／ mL。结果显示，接种麻风疫苗后，儿童和成人的麻疹、风疹抗体水平均大幅提高，成人组免疫后麻疹、风疹抗体均达到保护性水平，儿童组免疫后麻疹和风疹抗体的阳性率与文献报道基本一致［16-17］。接种麻风疫苗后，儿童组麻疹和风疹的抗体阳转率分别为98.5%和94.8%，成人组麻疹和风疹的抗体阳转率分别为16.2%和20.4%。成人组抗体阳转率与儿童组相比差异较大，分析原因可能与成人免疫前麻疹、风疹抗体水平较高有关。

综上所述，适龄儿童及成人接种麻疹风疹联合减毒活疫苗均具有良好的安全性及免疫原性。