浓缩血小板治疗中的“君臣佐使”观

崔 晓　赵仓焕　综述　程 飚　审校

[关键词]浓缩血小板;富血小板血浆;纤维蛋白原;君臣佐使思想;理论探讨

[中图分类号]R331.1+43    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2021）12-0174-04

The View of"Emperor，Minister，Assistant and Envoy"Composing Principle in Platelet Concentrate Therapy

CUI Xiao1，ZHAO Cang-huan2，CHENG Biao3

（1.Department of Physiotherapy，Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine，Guangzhou 510120，Gangdong，China;2.Department of Acupuncture，Guangzhou Overseas Chinese Hospital，Guangzhou 510630，Gangdong，China;3.Department of Burn and Plastic Surgery，General Hospital of Southern Theater Command，PLA，Guangzhou 510030，Gangdong，China）

Abstract： Platelet concentrate （PC） has been widely used in many clinical disciplines in recent years and has achieved good results due to its diverse components and extensive functions. With the deepening of the research， our understanding of PC has increased from the simple functions of hemostasis， fibrinolysis and repair to the functions of immunity， sterilization and regeneration. The gradual increase in therapeutic function has raised higher requirements for the precise use of PC， which requires a guiding principle to coordinate with the formulation of clinical treatment plans. The "emperor， minister， assistant and envoy" composition principle of herbal prescriptions is in accord with this demand. This theory is ingenious and unique in the pursuit of streamlined drug array and precise breakthrough， which can well guide the clinical application of platelet concentrate.

Key words： platelet concentrate; platelet-rich plasma; fibrinogen; bcomposition principle of herbal prescriptions; theoretical discussion

浓缩血小板（Platelet concentrate，PC）是通过离心的方法，从血液中分离出的血小板浓缩液[1]，主要组成成分为血小板、纤维蛋白、白细胞、纤维连接蛋白、血栓黏合素、骨连接蛋白、玻连蛋白等其他成分。其中血小板激活后又可以释放多种超生理浓度的生长因子和其他各种生物活性物质，而且这些生物活性物质间完美协作，可在一定程度上弥补传统单一生长因子修复效果不佳的缺憾。从上世纪50年代富小板血浆（Platelet-rich plasma，PRP）概念的提出，到如今如火如荼的临床应用，短短几十年的发展，浓缩血小板治疗技术已遍布多个临床学科[2]，涉及的有骨科和运动医学[3-4]、口腔颌面科[5]、整形美容科[6-9]、眼科[10]、耳鼻喉[11]、皮肤科[12]、泌尿外科[13]以及妇产科等[14]。浓缩血小板使用起来较为灵活，可通过局部注射或涂抹等多种方式发挥良好效果。随着浓缩血小板在临床的广泛应用，逐渐制备出多种不同性状的浓缩血小板产品，从而出现了大量不同的浓缩血小板命名或相关衍生物应用[15]。其分类方法较多，如以优势成分分类有PRP、富含生长因子的血浆（Plasma rich in growth factors，PRGF）、富血小板纤维蛋白（Plasma rich fibrin，RGF）、浓缩生长因子（Concentrated growth factors，CGF）;根据制备形态分为PRP浓缩液和PRP凝胶;根据白细胞含量分为富白细胞PRP（Leukocyte- platelet-rich plasma，L-PRP）和贫白细胞PRP（Pure-platelet-rich plasma，P-PRP）;根据PRP是否激活分为激活PRP和非激活PRP等。

虽然浓缩血小板命名及种类繁多，但所有这些分类都离不开一个关键词--血小板，所有涉及的治疗一定是立足于血小板来发挥作用。随着研究的逐步深入，临床对浓缩血小板的认识已经从早期单纯的止血、纤溶、修复作用上升到免疫、杀菌及再生功能[16]。但浓缩血小板中血小板的浓度如何把握，是否激活，其他組分是否保留及留存多少，这些都需要一个指导原则来配合临床使用的需求，让我们思路更加清晰，更加精准地运用它来为患者服务。而中医理论中君臣佐使的组方思想与这一需求不谋而合，该思想匠心独运，追求精简药物的排兵布阵，精准突破，可以很好地指导浓缩血小板的临床使用。

1 “君臣佐使”的组方原则与浓缩血小板成分的对应关系

“君臣佐使”是中医方剂学术语，是中医遣方用药的基本原则。《素问·至真要大论》曰：“主病之为君，佐君之为臣，应臣之为使”。元代李杲在《脾胃论》中再次申明：“君药分量最多，臣药次之，使药又次之。不可令臣过于君，君臣有序，相与宣摄，则可以御邪除病矣”。后世医家在长期的临床实践中对此又有了进一步的丰富和发展，利用“药对”间的优化组合，能起到协同作用，并相互纠正其偏性、缓和其毒性或相反相成的作用，疗效可以成倍提高，其法则蕴含着深奥精辟的中国古代哲学思想。

君药针对主病或主证，是起主要治疗作用的药物，解决的是疾病的主要矛盾和矛盾的主要方面[17]，药力应居方中之首。血小板在组织损伤修复与再生中的重要作用，决定了其就是浓缩血小板这一“方剂”中的君药。血小板作为血管和/或组织完整性受损后的第一个反应细胞，冲在修复的第一线，通过改变形状，分泌其颗粒含量并聚集形成血小板凝块来修复血管损伤。从最早认识它的止血、凝血作用到后来发现它修复血管内皮细胞的能力，以及激活后脱颗粒释放出其他活性物质（包括生长因子、细胞因子、趋化因子、细胞外囊泡、miRNA、circRNA等），血小板比较全面的功效可以针对疾病的主要矛盾，决定了主攻目标和治疗靶向。

臣药有两种含义：①辅助君药加强治疗主病或主证的药物;②针对兼病或兼证起主要治疗作用的药物[18]。臣药设置与否，应视病情和君药等有关情况综合确定，结构简单的方剂亦可不用臣药。笔者认为，浓缩血小板中血浆中的纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）应该是该方剂中的臣药。血浆中的纤维蛋白原是由肝脏合成的血浆中含量最高的凝血因子，是形成稳定血凝块重要的结构组成。近来发现它参与调节单核细胞和巨噬细胞活性，介导损伤反应后炎症与再生阶段之间的过渡[19]，辅佐君药血小板发挥更大的作用。纤维蛋白原是纤维蛋白单体的前体分子，在用激活剂（钙或凝血酶）外部激活或内部激活（内源性组织凝血活酶）后会聚合形成不溶性纤维蛋白聚合物。这些聚合物在损伤部位构成临时基质，为伤口干细胞和成纤维细胞的迁移以及其他生物介质（如黏附糖蛋白）的呈递提供了物理支架[20]。

佐药可以有三种不同含义：佐助药、佐制药及反佐药。但现在研究认为，佐药具有治疗潜在病机的意义，即证候中无相应的症状，但确存在于病机中，且对主证的形成和发展有重要影响的病理环节[21]。潜在病机识别与处理是辨治中的精深之处，也是经典方剂配伍最具特色的部分。浓缩血小板中的白细胞、CD34+细胞及其他功能性蛋白[22]等可视为“佐药”。以白细胞为例，它参与机体的免疫和防御功能，并且受血小板分泌的生长因子趋化，自身可分泌细胞因子直接参与组织修复。目前，对于浓缩血小板是否保留白细胞仍存在争议。因为白细胞可能加剧炎性反应，对健康组织存在潜在的损伤，但其有利的方面也不可忽视。如：中性粒细胞是对抗病原微生物和局部炎性反应主要的防御系统，释放大量的蛋白酶和活性氧来对抗微生物[23];单核和多核粒细胞可锚定局部保持适当的炎性反应以促进组织修复进程;适当浓度的中性粒细胞还能控制感染[24]。细胞实验中发现，含有白细胞的PRP显著促进了兔骨髓间充质干细胞的生长和软骨形成，在体动物实验发现其与兔骨髓间充质干细胞结合植入的软骨修复效果优于乏白细胞的PRP组。所以在考虑白细胞浓缩血小板中的功能时可能需要针对不同疾病或者组织的修复情况，以使其发挥最佳作用。

使药有两种不同含义：引经药和调和药[25]。现代研究认为使药具有增效样作用[26]。在此，血浆中的其他浓度较小的成分，如：纤维连接蛋白、血小板反应蛋白、骨连接蛋白及玻连蛋白就如使药一般，起到调和诸成分以及趋化和黏附作用（“引药入经”），协助血小板发挥增效作用。特别是纤维连接蛋白对外周血中的单核、巨噬细胞具有化学趋化作用，可吸引單核和巨噬细胞聚集于创伤区域，刺激单核细胞释放成纤维细胞生长因子，促进成纤维细胞生长和胶原合成，并增强吞噬细胞的吞噬异物和杀菌能力。有研究者将纤维连接蛋白用于老年慢性压疮和小腿静脉曲张所致的瘀滞性小腿溃疡创面，与自身下肢对照发现，外用纤维连接蛋白后伤口愈合能力明显提高[27]，纤维连接蛋白可在骨折愈合的整个过程中促进成骨细胞的生长和分化。全血中纤维连接蛋白含量很少，而PRP中含有较高浓度的纤维连接蛋白，局部外用PRP，可迅速增加伤口纤维连接蛋白的浓度梯度，加速单核细胞、成纤维细胞在伤口集聚，使合成和分泌纤维连接蛋白的细胞量增加，从而使局部形成良性循环，促进组织快速修复[28]。此外，像骨连接蛋白、玻连蛋白及血小板反应蛋白分别在骨形成、组织分化及促进细胞与细胞外基质间的黏附迁移及趋化方面发挥作用[29]。

2  “君臣佐使”的组方原则与浓缩血小板治疗理念的微妙统一

虽然我们发现了君臣佐使原则与浓缩血小板的相似对应之处，但两者是否真正能够共通、共融还需深入思考。如果只是简单的一一对应关系而没有真正内涵相通的机制，那两者是不可能融会贯通的。方剂的君臣佐使配伍用药并不是多味药物的简单叠加，而是达成了诸药之间的动态平衡，形成合力，以实现药效的最大化。现代研究用气相色谱-质谱联用法分析了麻黄汤水煎液中脂溶性化学成分，发现其化学成分在数、量和比例上较各单味药均发生了明显变化，表明各成分在煎、煮、熬制过程中发生动态变化，溶出率改变或成分转化形成新的化合物。浓缩血小板的制备过程也一样，激活剂使用与否或不同活化剂作用后，无论在释放生长因子的构成比例，还是释放细胞外囊泡中外泌体所占的比例，亦或释放的miRNA、ROS等成分均有很大差别。但这些差别都是可以通过我们制备方式的不同或浓缩血小板根据局部治疗微环境的差异而自行调整，因为它来自于自体，也可以自行调整为最接近人体生理状态的成分配比。同时笔者也注意到，在同样的中药或针灸施治过程中，能够根据患者的病情差异灵活调整机体状态，从而出现不同甚至相反的效果。而浓缩血小板也具有双向或多重的调节作用。它既可作为色素脱失疾病（如：白癜风）的治疗手段[30]，又对色素异常沉着疾病（如：黄褐斑）有治疗效果[31];既可促进胶原增生治疗萎缩性瘢痕（如：妊娠纹）[32]，又可以改善瘢痕疙瘩和增生性瘢痕[33-34]。这种微妙的调控作用与君臣佐使四象动态结构相似，浓缩血小板产品内部或处方成药内态可自动调节，使整个浓缩血小板组分或群药合力达到平衡状态。正如中医学认为中药每味药均具有空间矢量信息流，在构成处方时各药形成能量信息流促进人体形成空间立体的平衡状态，最终达到最佳疗效[35]。

中医方剂中剂量决定“君臣佐使”的角色，经方中常见相同用药通过剂量调整演变而化身不同方剂的实例。例如大黄、厚朴、枳实三味药，若以泻下的大黄四两为君、厚朴二两为臣、枳实大者三枚为佐，则为攻积导滞的小承气汤;若以行气通下的厚朴八两为君、枳实五枚为臣、大黄四两为佐，则为厚朴三物汤，则有行气除满、泻热止痛的功效;若以厚朴一尺、大黄六两共为君药，臣以枳实四枚，则为厚朴大黄汤，则治支饮胸满、疏导胃肠，如此精妙的变化着实有牵一发而动全身的感觉。浓缩血小板产品同样有相通之处。一样的组成成分，但是通过调整各成分的比例或形态，则会形成不同的浓缩血小板制剂。浓缩血小板制备过程中，若舍弃溶解于血小板血浆中未聚合的纤维蛋白原，剩下的纤维蛋白原含量大大降低，聚合后纤维蛋白网状结构密度较低，则为PRP浓缩液。液态PRP适合注射、涂抹及微针等联合治疗（皮肤年轻化、瘢痕治疗、毛发生长）。若保留大量纤维蛋白原并加入激活剂，纤维蛋白原聚合形成纤维蛋白网，则为PRF，它可以固定于治疗特定部位而不流动，并且持续释放生长因子及其他活性物质。PRF相对PRP有更强的三维力学结构以及更长的生长因子释放时间，因为这些特点PRF在组织工程构建方面相对更为重要[36]。如此，在保持组分相同的情况下，根据治疗需要调整各成分的比例及形态，与中医组方思想的理念不谋而合，也是君臣佐使组方思想的精髓体现。

3  浓缩血小板临床应用中的君臣佐使观

浓缩血小板治疗时可以参照中医组方思想，针对疾病，遵循君臣有序，佐使结合，按需搭配，以精确的组成成分最大限度地发挥临床疗效。临床在治疗慢性难愈性创面时，由于创面慢性感染、炎症及细菌生物膜的存在，细胞/生长因子必须短时间大量释放，完成“因子风暴”，才能使创面的生长因子浓度达到难愈组织再次启动修复的阈值，根据君臣佐使原则，主药治主病，搭配少量使药引经增效。所以，激活的液态浓缩血小板更适合[37]。其内含有大量生长因子及少量纤维连接蛋白等成分，加速成纤维细胞等在伤口集聚，促进组织快速修复。临床报道老年女性患者因外伤导致头皮大面积撕脱行植皮术后，枕骨遗留约2.5cm×2.0cm骨外露，经积极换药治疗后无明显好转，又行第二次颅骨钻孔术，换药治疗20d后效果仍不理想。后行液态PRP局部注射治疗，每次间隔一周，两次治疗后创面愈合出院[38]。在此治疗中，浓缩血小板制备时舍弃了大量的纤维蛋白原（臣药），用少量的纤维连接蛋白、血小板反应蛋白等使药，配合、增进血小板释放的大量生长因子发挥作用，促进慢性创面启动再次修复的过程。而在治疗腔隙缺损（窦道、瘘管等）[39]及无菌状态下的软骨、肌腱组织等修复时，液态浓缩血小板流动性大，不能长时间在治疗局部保持停留，所以凝胶状的浓缩血小板更具优势[40]。此时，制备需增加臣药—大量的纤维蛋白原，构成未激活的凝胶态浓缩血小板，在修复复杂形状的腔隙缺损时可以任意填充，并且逐渐被体内物质激活，从而缓慢且持续地释放生长因子等活性物质，为组织再生搭建临时基质和物理支架，并且调节单核细胞和巨噬细胞的活性，介导损伤的炎症反应向再生阶段转变。临床报道在为患者未成熟牙髓坏死的牙齿进行根管血运重建时，液态的浓缩血小板很难在牙齿局部停留，改为制备PRF凝块置于根管内，再用复合材料对牙齿进行永久修复。后期随访，所有患者X光片均显示根尖周病变消退，根部进一步发育和根尖闭合，说明PRF凝块可成功作为坏死牙髓再生的支架，使未成熟牙齿中的牙髓内容物再生并修复[41]。

虽然目前对于浓缩血小板中“佐药”—白细胞的作用有争议，但已经有越来越多的实验证明了其抑菌、抗菌的潜能。研究者制备L-PRP，无细胞血浆和自体凝血酶，在体外对7种选定的细菌菌株进行抗菌处理，结果發现，L-PRP中选定的白细胞亚型和抗菌活性之间的统计学显著正相关。正如临床常用含有一定浓度白细胞的PRP来预防、对抗关节置换和其他外科手术操作中可能发生的感染[42-43]。由此可见，浓缩血小板可以在君臣佐使思想的指导下，调整组分配比制备成不同形式的制剂，在臣药、佐药及使药的配合下，君药的疗效增强，浓缩血小板的治疗范围扩大，全方合力，极大地提高了浓缩血小板的临床治疗范围和治疗效果。

4  未来浓缩血小板的治疗将基于成分构成和量效关系向精准发展

中医方剂组成上，除君药外，臣药、佐药及使药都有两种以上含义，说明方剂组成有较高层次、较广范围的理论基础。利用浓缩血小板各组成方式的不同作用及相互关系在不同疾病中应用，也同样蕴含着深奥的制方学原理。中医精准化的发展方向充分强调个体化的特色，在认识疾病本身规律和方剂本身作用机制的基础上，逐渐把模糊的、宏观的辨证论治的理念以及通用方和通用剂量的治疗向精准、兼顾整体和微观以及不同亚型发展。浓缩血小板同样更重视个体之间血液基本成分的差异，针对治疗的不同疾病灵活调整君、臣、佐、使成分的组成及配比，但这绝不是简单的成分叠加，否则必然导致处方杂乱无章，影响疗效。因此，必须在辨证论治的指导下，通过有序的组合使浓缩血小板更能针对疾病开展靶向治疗。

综上，虽然不是相同的理论体系，但是君臣佐使思想可以很好地指导浓缩血小板的临床治疗，这是中西医结合一个新的思路和探索，也为后续的研究开阔了思路。总体把控，针对性地有组织、按比例部署浓缩血小板的构成，考虑不同的制备方式来适应某种疾病的治疗，从根源上扶正固本，调节机体阴阳平衡，启动机体自我修复能力，实现完美修复，将是未来浓缩血小板研究的关键。

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[收稿日期]2020-12-25

本文引用格式：崔曉，赵仓焕，程飚.浓缩血小板治疗中的“君臣佐使”观[J].中国美容医学，2021，30（12）：174-178.