降纤酶与阿加曲班对急性缺血性脑卒中患者脑血流动力学 凝血/纤溶系统及血清GFAP OPN的影响

于 洋 项广宇 李 涛 钱 哲

许昌市中心医院，河南 许昌 461000

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)是由于脑内血供突然中断或急剧减少，脑组织因缺血、缺氧而引起的相关症状，具有起病急促、病情危重、病死率高的特点[1-3]。临床认为有效促进脑内血栓溶解、改善缺血脑组织血液灌注为治疗AIS的主要手段[4]。降纤酶属蛋白水解酶溶栓剂，可提升纤溶活性，有研究报道降纤酶可提升缺血性脑血管病患者脑血流量，改善患者神经功能[5-6]。阿加曲班属于新型抗凝药物，起效迅速，无免疫原，能降低凝血酶活性，改善临床症状[7-8]。但目前临床尚未见降纤酶结合阿加曲班治疗AIS的研究报道，其确切疗效与患者临床获益情况仍需大量研究论证。本研究首次分析两者联合对AIS患者脑血流动力学、凝血/纤溶系统及血清神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、骨桥蛋白(OPN)表达的影响。

1 资料及方法

1．1一般资料选取2018-03—2020-05许昌市中心医院AIS患者124例，以随机数字表分为研究组(n=62)、对照组(n=62)。2组一般资料，如年龄、性别、体重指数(BMI)、脑梗死部位、合并疾病、吸烟、饮酒等差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 2组一般资料比较Table 1 Comparison of general information of two groups

1．2入选标准(1)纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中AIS有关诊断标准，且经CT、MRI检查确诊；②初次发病；③单侧脑梗死；④发病至入院时间<24 h；⑤知晓本研究，签订知情同意书，可配合完成治疗。(2)排除标准：①具有脑出血病史或出血倾向；②近期应用抗凝、抗血小板聚集、免疫抑制剂等药物治疗；③存在消化道溃疡病史；④合并恶性肿瘤、全身感染性疾病、严重脑外伤；⑤合并心、肝、肾等脏器严重功能障碍；⑥对降纤酶、阿加曲班过敏。

1．3方法

1．3．1 治疗方法：2组均采取调脂、抗血小板聚集、抗感染、降压、降糖、维持水电解质平衡等常规治疗。在此基础上，对照组予以降纤酶(北京赛升药业股份有限公司，国药准字H20040927)治疗：降纤酶注射液10 U溶于250 mL无菌生理盐水内，静滴时间>1 h，1次/d。研究组予以降纤酶联合阿加曲班(湖南赛隆药业有限公司，国药准字H20193374)治疗：①降纤酶治疗方法、剂量与对照组一致；②阿加曲班：入院第1～2 天予以阿加曲班60 mg溶于150 mL生理盐水中，24 h持续静滴；第3～7天予以阿加曲班10 mg+150 mL生理盐水，3 h静滴完毕，2次/d。2组均治疗1周。

1．3．2 检测方法：治疗前、治疗1周后采集患者6 mL晨起空腹静脉血，取3 mL离心处理，提取血浆，以凝血检测仪(德国 BE-XRM)测定血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)水平；发色底物法检测血浆纤溶酶原活性(PLG)，试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司。将另3 mL血样以离心机离心10 min，转速3 000 r/min，收集血清，以酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、GFAP、OPN水平。

1．4疗效判定标准治疗1周后进行疗效评价，临床症状未见缓解或加重，NIHSS评分较治疗前降低<18%为无效；临床症状有所缓解，NIHSS评分降低18%～45%为有效；临床症状显著缓解，NIHSS评分降低46%～90%，病残程度1～3级为显效；临床症状消失，NIHSS评分降低≥91%，病残程度0级为治愈，总有效率=(有效+显效+治愈)/总例数×100%。

1．5观察指标(1)临床疗效；(2)治疗前后神经功能缺损程度，以NIHSS量表评估，总分0～45分，分值越低，神经功能缺损程度越低[9-11]；(3)治疗前后日常生活能力，以日常生活活动能力量表(BI)评价，总分0～100分[12]；(4)治疗前后大脑中动脉血流动力学指标[收缩期峰值血流速度(Vmax)、阻力指数(PI)、平均血流速度(Vmean)]，应用经颅多普勒超声诊断仪(德国，DWL2000)测定；(5)治疗前后凝血/纤溶系统指标(PT、APTT、PLG、FIB)；(6)治疗前后血清炎症因子指标(IL-6、TNF-α、hs-CRP)；(7)治疗前后血清GFAP、OPN水平。

2 结果

2．1疗效研究组治疗1周后总有效率较对照组高(P<0.05)。见表2。

表2 2组疗效比较 [n(%)]Table 2 Comparison of curative effect between two groups [n(%)]

2．2NIHSS、BI评分2组治疗前NIHSS、BI评分相比差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周后研究组NIHSS评分低于对照组，BI评分高于对照组(P<0.05)。见表3。

2．3大脑中动脉血流动力学指标2组治疗前Vmax、PI、Vmean水平相比差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周后，研究组Vmax、Vmean水平高于对照组，PI水平低于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 2组NIHSS、BI评分比较 (分，

2．4凝血/纤溶系统指标2组治疗前PT、APTT、PLG、FIB水平相比差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗1周后PT、APTT、FIB水平较治疗前降低，且研究组低于对照组，PLG水平较治疗前提高，且研究组高于对照组(P<0.05)。见表5。

2．5血清炎症因子指标2组治疗前血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平相比差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周后，研究组血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于对照组(P<0.05)。见表6。

2．6血清GFAP、OPN2组治疗前血清GFAP、OPN水平相比差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周后，研究组血清GFAP、OPN水平低于对照组(P<0.05)。见表7。

表4 2组大脑中动脉血流动力学指标比较Table 4 Comparison of middle cerebral artery hemodynamic indexes in two

表5 2组凝血/纤溶系统指标比较Table 5 Comparison of coagulation/fibrinolysis system indexes in two

表6 2组血清炎症因子指标比较Table 6 Comparison of serum inflammatory factors in the two

表7 2组血清GFAP、OPN比较

3 讨论

AIS发病与血栓、动脉粥样硬化、血小板功能异常等有关，若治疗不及时可导致患者死亡[13-14]。降纤酶具有较强溶栓作用，研究报道降纤酶治疗后总有效率为80.77%，且患者脑神经功能、血流动力学等得到一定程度改善[15]。本研究中应用降纤酶治疗后总有效率79.03%，且临床各指标均改善，与上述研究相符。分析原因为降纤酶可下调纤溶酶原激活剂抑制因子表达，提高组织纤维溶酶原激活物表达，恢复溶栓系统功能，促进血栓溶解；可抑制血小板与红细胞聚集，下调血管外周阻力，降低血液黏稠度，促进侧支循环建立，改善血管微循环，且可起到明显抗脂质过氧化作用，清除有害自由基，并一定程度阻滞一氧化氮生成，缓解血管与神经损伤，保护脑组织。有研究报道，降纤酶对纤维蛋白原分子与蛋白C还可产生作用，利于改善血液流变学情况[16-17]。

抗凝治疗为AIS重要治疗方法，而阿加曲班为一种凝血酶抑制剂。研究报道，对急性脑梗死患者在阿替普酶静脉溶栓基础上联用阿加曲班治疗总有效率达96.0%，且血流动力学情况改善更显著[18]。本研究发现，研究组治疗1周后总有效率达95.16%，且NIHSS评分、PI与PT、APTT、FIB水平低于对照组，BI评分、Vmax、Vmean、PLG水平高于对照组，与上述研究符合，表明降纤酶结合阿加曲班治疗AIS患者能改善脑血流动力学与凝血/纤溶系统，降低神经功能缺损，提升日常生活能力及疗效。其原因为阿加曲班能可逆性与凝血酶活性位点相结合，抑制血纤维蛋白生成与蛋白酶C、凝血因子活化，抑制血小板聚集，改善血液流变学与局部血液循环。研究证实阿加曲班能经由抑制局部凝血酶，改善脑梗死灶局部血供，保护缺血半暗带，促进神经功能恢复[19]。研究报道阿加曲班还能对内皮因子系统起到调节作用，改善血管内皮功能，并减轻由于炎症反应造成的血管内皮细胞损伤，保护脑血管，促进脑血管供血、供氧能力恢复，进而为脑组织修复提供有利条件，提升治疗效果[20-22]。

炎症反应在AIS粥样动脉硬化、发病后神经元损伤等过程中具有重要作用，而IL-6、TNF-α、hs-CRP均为重要炎症反应指标，可参与机体炎症反应，表达与机体炎症反应程度、脑梗死病情严重程度呈正相关[23-25]。本研究发现，应用降纤酶结合阿加曲班治疗后患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平降低更明显，炎症反应缓解更显著。分析其原因可能与阿加曲班能降低凝血酶活性，抑制E-选择素、P-选择素表达，进而减轻机体炎症反应。此外，GFAP为星形胶质细胞活化与特异性标志物，当产生AIS时可加速星形胶质细胞增殖，致GFAP表达增高，且其表达与患者神经损伤有关[26-30]。OPN为多功能蛋白之一，能参与炎症免疫反应、伤口愈合等多种病理生理过程，研究报道缺血性脑卒中患者颈动脉、冠状动脉中OPN呈高表达，可加速血管重塑，且血管内皮损伤后内皮细胞、平滑肌细胞中OPN表达显著增高，可加速动脉粥样硬化、血栓形成，与脑梗死发生、进展有关[31-33]。本研究中研究组治疗1周后血清GFAP、OPN水平低于对照组，表明降纤酶与阿加曲班治疗AIS患者可下调GFAP、OPN表达，推测原因可能与联用阿加曲班治疗可减轻血管内皮损伤、保护脑血管、改善脑缺血区供血供氧、抑制神经细胞凋亡等有关。

降纤酶联合阿加曲班治疗AIS患者能改善脑血流动力学与凝血/纤溶系统，缓解炎症反应，抑制GFAP、OPN表达，降低神经功能缺损程度，提高日常生活能力及疗效，值得临床推广。