度洛西汀添加治疗亚急性带状疱疹神经痛的疗效和安全性观察

唐 毅 王 冬 陈剑豪 郑 伟郑智楷

1)福建省老年医院 福建医科大学教学医院，福建 福州 350003 2)武夷山市立医院，福建 武夷山 354300 3)福建省立医院，福建 福州 350003

带状疱疹(HZ)由潜伏在周围神经的水痘带状疱疹病毒引起，该病毒可诱导神经节和周围神经发炎，并导致周围神经的局部组织损伤。亚急性带状疱疹神经痛是带状疱疹皮疹和水疱恢复后的持续性神经痛[1-2]，伴随不同程度的心理困扰并严重影响患者生活质量，特别是在老年患者中，其发病率和年龄密切相关[3-4]。年龄>50岁人群发病率更高，社会经济负担日益增加[5-8]。

目前临床上常用的亚急性带状疱疹神经痛药物主要包括抗惊厥药(如加巴喷丁)、三环类抗抑郁药(阿米替林)、阿片类药物(吗啡)和普瑞巴林等，但临床效果不理想，且不良反应大[9-13]。度洛西汀(Doloxetine)是一种用于治疗重度抑郁症和一般性焦虑症的药物，也可用于治疗慢性肌肉和关节疼痛以及周围神经痛。虽然这些药物在亚急性带状疱疹神经痛中的应用前景看好，但在相关研究中并未直接比较其疗效及安全性以优化联用药物。本研究观察度洛西汀与其他药物联合在老年亚急性带状疱疹神经痛患者中的疗效和安全性。

1 资料与方法

1．1一般资料纳入2015-06―2020-01福建省老年医院收治的43例PHN患者。纳入标准：(1)病程1～3个月；(2)病变累及T2～L5脊神经；(3)所有患者的疼痛视觉模拟量表(VAS)≥5。排除标准：无法配合评分，局部感染，凝血功能障碍以及严重的心、肝、肾疾病。 使用SPSS 24.0软件将43例患者随机分为度洛西汀组20例和对照组23例，2组基线比较无显著性差异(P>0.05)。见表1。本研究获得福建省老年医院伦理审查委员会的批准。 所有参与本研究的患者均签署知情同意书。

表1 2组基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data of two groups

1．2治疗方法对照组：加巴喷丁0.9～1.2 g/d，普瑞巴林0～2片/d，甲考钴500 μg/d，连续用药12周。 度洛西汀组在对照组用药基础上给予度洛西汀30 mg/次，1次/d，持续12周。

1．3观察指示治疗前、治疗后1、3个月观察2组的疼痛强度(VAS)评分、抑郁和焦虑自我评估评分，以及普瑞巴林和加巴喷丁剂量与相关不良反应。

2 结果

2．12组治疗前后VAS评分比较2组治疗前、治疗1个月后，VAS评分无显著性差异(P>0.05)。 3个月后度洛西汀组VAS评分明显低于对照组(P<0.05)。见图1。

2．22组治疗后SDS、SAS评分比较2组治疗后焦虑和抑郁评分均无明显差异(P>0.05)。见图2、3。

2．32组加巴喷丁剂量变化比较2组治疗1个月后，普瑞巴林剂量无显著差异。 3个月后，普瑞巴林剂量降低，差异有统计学意义(P<0.05)。 治疗1个月后，度洛西汀组加巴喷丁剂量较对照组增加，差异有统计学意义(P<0.05)。 治疗3个月后，2组加巴喷丁剂量无明显变化(见图4、表2)。

2．42组治疗后血液指标的变化比较与对照组相比，度洛西汀组肝功能，血小板计数和白细胞计数等不良反应均无显著变化(P>0.05)。见表3。

注：与对照组相比*P<0.05图1 2组治疗后VAS评分比较 Figure 1 Comparison of the VAS scores of the two groups after treatment

图2 2组治疗后SDS评分比较Figure 2 Comparison of SDS scores between the two groups after treatment

图3 2组治疗后SAS评分比较Figure 3 Comparison of SAS scores between the two groups after treatment

表2 治疗后2组普瑞巴林剂量变化比较Table 2 Changes in the dose of pregabalin in two groups after treatment

表3 2组治疗后血液指标变化比较Table 3 Changes of blood indexes after treatment intwo groups

注：与对照组相比，*P<0.05图4 2组治疗后加巴喷丁剂量变化比较Figure 4 Comparison of gabapentin dose changes after treatment in two groups

3 讨论

带状疱疹神经痛通常发生在免疫系统受损的老年人中，可能导致多种并发症，需要多种药物治疗[14-16]。老年患者经常患有多种疾病，尤其是影响肾脏或肝脏功能的疾病，可以改变药代动力学，从而影响药物治疗的有效性及耐受性，甚至增加不良反应[17-18]。此外，心血管、脑血管或精神疾病可能增加患者对可能发生的不良事件的敏感性[19-23]。目前基于指南的治疗药物包括抗惊厥药(加巴喷丁)、三环类抗抑郁药(阿米替林)、阿片类药物(吗啡)和普瑞巴林[24-25]。但这些药物常有胃肠道反应、头晕和行走不稳等不良反应。度洛西汀是推荐用于治疗带状疱疹神经痛的唯一SNRI抗抑郁药，其主要用于通过中枢神经系统，增加5-羟色胺和去甲肾上腺素的神经递质水平，调节疼痛的下行神经通路，增强人体调节疼痛的能力，并发挥镇痛作用[21]。慢性疼痛患者经常伴有不同程度的抑郁和焦虑，会加剧躯体症状，尤其是疼痛[23-24]。 SNRI通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素改善焦虑和抑郁，从另一个方面降低了慢性疼痛的程度。研究表明，神经系统中的小胶质细胞被认为在疼痛发展的早期阶段起重要的作用，而星形胶质细胞在疼痛的维持中起重要的作用[25-27]。疼痛能使小胶质细胞的形态发生变化，其表达新的表面细胞标志物(如CD11b和CD14)迁移到受损部位，并分泌几种炎性细胞因子[28]。度洛西汀和其他SNRI药物可调节神经炎症，包括NGF，IL-1β和TNF-α等炎症因子，调节5-羟色胺与去甲肾上腺素受体在小胶质细胞上的相互作用，改善小鼠的脊髓结构并减少神经胶质增生[29-31]。此外，度洛西汀可以阻断高度依赖于ATP门控的非选择性阳离子通道的亚型：P2X4R，从而减少疼痛信号传导并最终减轻疼痛[32]。

本研究的焦点是亚急性带状疱疹神经痛的老年患者，在神经营养药物和一线治疗药物(如普瑞巴林和恶魔岛)的基础上应用度洛西汀治疗。治疗1个月后，VAS评分显示疼痛无改善，3个月后疼痛改善明显，2组比较差异有统计学意义，提示度洛西汀对带状疱疹后神经痛有很好的疗效。治疗前后抑郁和焦虑自我评估得分无显著差异，表明度洛西汀改善了亚急性带状疱疹神经痛患者的疼痛，但与情绪状态无显著相关性。2组治疗1个月后普瑞巴林剂量无显著差异，但3个月后，普瑞巴林剂量降低，差异具有统计学意义。治疗1个月后，度洛西汀组加巴喷丁的剂量较对照组增加，而治疗3个月后2组加巴喷丁的剂量无明显变化。表明使用度洛西汀治疗带状疱疹神经痛可以减少普瑞巴林的剂量，但加巴喷丁的剂量先增加然后减少，表明度洛西汀可以减少止痛药的使用。尽管度洛西汀提高了部分患者的肝肾功能指标，但不良反应仍在安全范围内。建议使用度洛西汀时可以减少相关止痛药的剂量，从而减少这些药物的不良反应。

本研究表明，度洛西汀的联合一般止痛药物治疗不会增加不良反应，可以减少止痛药用量并改善疼痛。 但本研究仅包括有限数量的临床样本，且仅监测肝和肾功能以及一些常见的不良反应，仍需要进行进一步的安全评估。