度洛西汀不良反应近况文献概述

孙振晓，于相芬

（山东省临沂市精神卫生中心精神科，临沂市276005）

度洛西汀是一种5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）双重再摄取抑制剂，可应用于抑郁障碍、广泛性焦虑障碍、糖尿病外周神经病变、纤维肌痛等疾病的治疗[1]。随着其在临床上的广泛应用，对其不良反应的认识也不断深入，现将近年来有关度洛西汀的不良反应文献报道综述如下。

1 口腔苔藓样药物反应

Kadam等报道1例57岁的男性抑郁障碍患者应用度洛西汀60mg/d治疗，6个月后增至60mg，每日2次治疗，增量后数周，患者出现口腔黏膜损害，数月后出现口腔上皮剥脱伴红色浸润，使用多种方法及维生素治疗无效。前臂皮肤出现对称分布的紫色多形性丘疹。口腔检查发现口腔上皮剥脱，遗留多处红色侵蚀性损伤。随后的口腔检查发现一个中心为多形性溃疡伴外周红斑的光晕。溃疡经5～7天愈合，遗留色素沉着，在最初的溃疡愈合10～12天后又出现新的黏膜损伤，呈周期性发作。左颊部黏膜活检组织镜检显示层状鳞状上皮不全角化，连接组织有密布的淋巴细胞浸润。停用度洛西汀2周内黏膜损害消退。未服用任何药物，保持口腔卫生，15个月后侵蚀性损害完全愈合[2]。度洛西汀导致口腔苔藓样药物反应的机制可能是通过表皮内的CD8+ T细胞介导的免疫反应所致[2]。

2 眼部不良反应

2.1 视网膜神经炎

Bicer等报道1例44岁的女性患者应用度洛西汀后出现视网膜神经炎，从而导致单侧视力丧失[3]。

2.2 双侧急性闭角型青光眼

Mahmut 等报道1例46岁的女性患者应用度洛西汀15天后出现双侧急性闭角型青光眼，右眼及左眼的眼压分别为52及55mmHg。前房角镜检查示前房变浅，前房角闭合。停用度洛西汀，给予抗青光眼治疗，行双侧Nd：YAG激光虹膜切开术，前房变深，眼压恢复正常[4]。其机制可能是度洛西汀增加NE能，收缩瞳孔开大肌，导致前房角变窄，从而诱发闭角型青光眼[5]。

2.3 虹膜松弛综合征

虹膜松弛综合征是白内障超声乳化手术中特有的表现，多发生于术前使用肾上腺素α1受体拮抗剂的患者，尽管术前经过充分扩瞳，但术中仍出现瞳孔进行性缩小、虹膜松弛脱出及前房浪涌[6]。González-Martín-Moro等报道度洛西汀致虹膜松弛综合征1例[7]。

3 高血压

度洛西汀增加NE能，激动心脏的β受体，加快心率，升高收缩压；激动血管上的α受体，收缩血管，升高舒张压[5]。Mermi等报道度洛西汀引起高血压1例，停用后恢复[8]。

4 阴茎异常勃起及肾绞痛

Wilkening等报道1例39岁的男性抑郁障碍、阿片及苯二氮䓬类药物依赖患者，20年前有肾结石病史，慢性背痛及继发于脑震荡的癫痫发作。入院时患者报告服用加巴喷丁600mg，每日4次；苯巴比妥162mg，每日2次；艾司西酞普兰20mg/d及阿立哌唑10mg/d。在入院前4个月患者停用艾司西酞普兰及阿立哌唑。入院时嘱患者从小剂量开始服用艾司西酞普兰及阿立哌唑，入院5天后停用艾司西酞普兰及阿立哌唑，第6天加用度洛西汀，患者在首次应用度洛西汀30mg后的数小时内出现阴囊部疼痛及持续性阴茎异常勃起，未经治疗，持续2.5小时后消失。患者称在此期间不能排尿，睾丸肿胀及侧腹部疼痛。既往无阴茎异常勃起病史。阴茎异常勃起恢复后，无尿道分泌物异常或病变，有明显的阴囊红斑及发热。睾丸大小正常，阴茎松软。右侧腹痛，深触痛及叩击痛。尿液分析示红细胞3+，鳞状上皮细胞1，红细胞540。度洛西汀在使用1次剂量后停用，侧腹部疼痛在3天后减轻，其他不良反应均消失[9]。

5 内分泌及代谢系统不良反应

5.1 乳溢

Demirci等报道度洛西汀致泌乳素水平正常的乳溢1例[10]。

5.2 闭经

Cam等报道度洛西汀致闭经2例[11]。

5.3 低钠血症

低钠血症是抗抑郁药的不良反应之一，表现为步态不稳、警醒度下降、昏睡、跌倒、认知功能受损，与并发症及死亡率增加有关[12]。已有数例度洛西汀致低钠血症的报道。Kulkarni报道1例38岁的女性焦虑障碍患者应用度洛西汀30mg每日2次，治疗2天后出现精神不振，患者有高血压病史1年并服用氨氯地平治疗。患者的血流动力学稳定，无水肿。神经系统检查正常。血尿素氮5.34mmol/L，血肌酐70.7μmol/L，血钠117mmol/L，血钾4.3mmol/L，血碳酸氢盐26mmol/L，血渗透压238mOsm/kg，尿钠38mmol/L，尿钾12mmol/L，尿渗透压260mOsm/kg。肝功能及甲状腺功能正常。患者无腹泻、呕吐或应用利尿药的病史。限制液体摄入，检测血钠水平，停用度洛西汀，5天后血钠逐渐升至138mmol/L。2周后再次应用度洛西汀，2天后血钠又降至124mmol/L，停用度洛西汀，血钠又升至正常[13]。Amoako等报道1例76岁的女性纤维肌痛症、糖尿病及高血压患者服用阿司匹林、潘托拉唑、聚乙二醇和奎普利治疗。血钠为132mmol/L，应用度洛西汀30mg/d治疗2天后出现低钠血症、腹痛及便秘住急诊。患者恶心，无呕吐，无感觉丧失、虚弱、记忆困难及其他神经系统症状。腹部X线检查示麻痹性肠梗阻。测血钠124mmol/L，血浆渗透压254mOsm/kg，尿渗透压415mOsm/kg，尿钠150mmol/L，其血钠持续降至118mmol/L，促甲状腺素2.25μIU/ml，清晨皮质醇1.50μg/dl，游离T32.7pmol/L、T41.46ng/dl，血红蛋白139g/L，血钾4.3mmol/L。经限制水分摄入及给予氯化钠片治疗，病情无改善。停用度洛西汀3天后，血钠从118mmol/L升至129mmol/L[14]。度洛西汀导致低钠血症的机制可能为其增加NE能，激动蓝斑-视上核NE通路，促进抗利尿激素释放，引起体内的含水量增加，中心静脉压增高，从而出现低钠血症[5]。

6 神经系统不良反应

6.1 运动障碍及意识不清

Siddiqui等报道1例60岁的女性抑郁障碍患者在度洛西汀加量后出现血压升高、意识不清及面部、颈部及下颌运动障碍。血常规、血药浓度、血生化检查无异常，脑脊液及脑电图检查正常。头颅MRI检查示双侧脑深部白质对称性扩散限制区。停用度洛西汀，症状在48小时内恢复，6周后头颅MRI恢复正常[15]。

6.2 嗅觉和味觉障碍

Yoshida等报道1例68岁的女性有糖尿病、高血压、失眠及反流性食管炎病史。患者因双侧肢体疼痛应用度洛西汀20mg/d治疗，4周后患者出现闻到臭鸡蛋味，出现恶心、呕吐。应用T&T标准嗅觉测试试验诊断为嗅觉障碍，应用纸片法诊断为味觉障碍，应用电味觉测定法评估味觉。停用度洛西汀7天后，其味觉及嗅觉障碍逐渐消失，上述试验结果改善[16]。其机制未明，一是可能与药物的直接作用有关，药物与受体相互作用，导致细胞膜的传递功能发生障碍，改变神经递质功能及与感觉编码有关的脑区神经网络与调节的联系；二是药物影响化学物质与感觉受体的结合，从而改变感觉受体环境中的化学物质或离子环境[16]。

6.3 夜间磨牙症

Şahin Onat等报道1例44岁的女性因全身骨骼肌疼痛、疲乏及睡眠障碍而诊断为纤维肌痛症。应用度洛西汀60mg/d，晚间服用。几天后其丈夫发现患者睡眠时严重咬牙、有较大的磨牙声，将度洛西汀减至30mg/d，仍存在磨牙症状，停用度洛西汀后磨牙症状消失。3周后再次应用度洛西汀60mg/d治疗，第3天又出现磨牙症状，加用阿米替林25mg/d治疗，联用第4天磨牙症状减轻，2个月后磨牙症状消失，纤维肌痛症状得到控制[17]。刘建君等报道1例35岁的男性抑郁发作患者应用度洛西汀60mg/d治疗2周后出现夜间磨牙，将度洛西汀减至30mg/d，夜间磨牙症状未见好转，加用丁螺环酮30mg/d治疗后夜间磨牙症状消失[18]。度洛西汀引起夜间磨牙症的机制未明，可能是由于度洛西汀增加5-HT能，使腹侧被盖区的中脑皮质5-HT能神经元过度兴奋导致多巴胺的生成减少，从而引起鄂肌肌张力障碍所致[19]。

6.4 帕金森综合征

Bayrak等报道1例45岁的女性抑郁障碍患者应用奥氮平10mg/d、米氮平30mg/d治疗，症状改善，无不良反应，治疗23天出院，在门诊治疗15天后症状加重，加用度洛西汀60mg/d治疗，15天后患者出现肌强直、行走困难、走坐不安及手震颤，体格检查发现齿轮样强直、肌张力增高、静止性震颤。停用度洛西汀，加用苯海索2mg每日2次，15天后症状明显减轻。后停用苯海索，未再出现锥体外系症状[20]。

7 5-羟色胺综合征

度洛西汀增加5-HT能，可引起5-羟色胺综合征，表现为精神状态和行为改变、运动系统功能改变、自主神经功能紊乱等症状[21]。Fernández Fernández等报道度洛西汀致5-羟色胺综合征1例[22]。

8 精神方面的不良反应

8.1 自限性偷窃狂

Miller等报道1例女性抑郁障碍患者将度洛西汀从60mg/d增至90mg/d后的不久出现新的偷窃行为，在其工作场所偷窃各种物品如食物或钢笔等，患者描述这些行为是“强制性的”和不可抗拒的，有内疚感，其临床特征类似于冲动控制障碍。其偷窃行为随着继续应用度洛西汀90mg/d治疗最终消失[23]。大剂量的度洛西汀引起冲动控制障碍行为的机制可能与其抑制多巴胺转运体，导致冲动控制困难，其自限性可能与多巴胺转运体代偿性上调，增加多巴胺再摄取有关[23]。

8.2 快速眼动睡眠行为障碍

Tan等报道1例62岁的女性躯体形式障碍患者应用度洛西汀60mg/d治疗7个月，症状改善，但患者抱怨夜间频繁醒来，睡眠质量差，进行多导睡眠监测发现在快速眼动睡眠期下颌肌电活动增加29.5%、肌肉活动增加6.8%、骨骼肌活动增加22.7%，但患者除抱怨生动的梦境多之外，在睡眠期间无异常行为。睡眠录像也未发现在快速眼动睡眠期间有明显的活动增加。由于躯体形式障碍症状明显改善，继续应用度洛西汀治疗2年。在这2年期间，患者女儿注意到患者偶尔在夜间说话及叫喊，症状渐重，每周2～3次，不但频繁发声而且有暴力梦境，如其梦见咬物体，实际是在咬其孙子的手。神经系统检查未见异常，头颅MRI检查正常。多导睡眠监测发现在快速眼动睡眠期肌肉活动增加39.3%、骨骼肌活动增加30.3%。睡眠录像显示在快速眼动睡眠期有异常行为如摆手或动腿。停用度洛西汀，多导睡眠监测改善，37天后快速眼动睡眠行为障碍消失[24]。度洛西汀引起快速眼动睡眠行为障碍的机制可能与其增加5-HT能及NE能，从而影响快速眼动睡眠期的肌肉活动有关[24]。

8.3 不宁腿综合征

不宁腿综合征是一种由静坐、静卧诱发的肢体不适感。这种不适感会促使发生进行肢体活动，并在活动后缓解的睡眠障碍。Nikolaou等报道度洛西汀联用帕罗西汀致不宁腿综合征1例[25]。

8.4 谵妄

Ma等报道度洛西汀合并安非他酮致谵妄1例。系老年男性抑郁障碍患者应用度洛西汀治疗，加用安非他酮10天后出现谵妄，停用安非他酮3天后谵妄症状改善。度洛西汀及安非他酮均是细胞色素P450 2D6酶的抑制剂，可升高羟丁酮水平，从而升高多巴胺水平，增加谵妄的风险[26]。

9 白细胞分裂性脉管炎

白细胞分裂性脉管炎是一种发生在血管的变态反应性炎症。Erfan等报道度洛西汀致白细胞分裂性脉管炎1例[27]。

10 嗜铬粒蛋白A升高及类癌综合征症状

Karger等报道1例50岁的女性患者应用度洛西汀60mg/d治疗2个月后出现分泌血清素的神经内分泌肿瘤症状，其嗜铬粒蛋白A升高8倍，停用度洛西汀后其症状消失，嗜铬粒蛋白A水平在7周内降至正常[28]。

11 伴有Jessner淋巴细胞浸润特征的假性淋巴瘤

Corazza等报道度洛西汀致伴有Jessner淋巴细胞浸润特征的假性淋巴瘤1例[29]。

度洛西汀的上述不良反应尽管罕见，但应引起临床医师的高度注意，要严格掌握药物治疗的适应证和禁忌证，避免滥用药物，并且在用药期间要严密观察药物不良反应，做到及时发现、及时处理，保证用药安全。