某院加巴喷丁超说明书用药情况调查及循证药学分析与管理

李欢欢，苏 莹

(灵宝市第一人民医院，灵宝 472500)

加巴喷丁(gabapentin，GBP)是一种抗惊厥药，我国已批准其用于癫痫部分性发作的辅助治疗以及疱疹后神经痛的治疗[1]。加巴喷丁属于γ-氨基丁酸(GABA)衍生物，但并没有作用于GABA受体，而是通过作用于钙通道亚基α2δ-1，从而降低N-甲基-D-天门冬胺酸(NMDA)受体引起的痛觉敏化[2]。近年来，加巴喷丁在国际上的超说明书用药现象较为普遍[3]，患者及医务人员均要承担超说明书用药的风险。当某些超说明书用药得到充分的循证药学证据支撑，收益明显大于风险时，医院应按照超说明书用药管理制度进行审批通过，从而保障患者生命健康。广东省药学会组织发布的《超药品说明书用药目录》可作为各级医疗机构超说明书用药管理的重要参考，但其2021年版目录未见加巴喷丁超说明书用药情况调查及循证药学分析与管理的报道[4-5]。为确保患者用药安全，本研究对加巴喷丁超说明书用药情况进行调查，并进行循证药学分析，实施加巴喷丁的超说明书用药分级管理制度，促进合理用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料

调取2020年5～11月本院所有使用加巴喷丁的处方(包括住院及门诊)，共计597张纳入本研究。纳入标准：① 为门诊患者开具的含有加巴喷丁的处方。② 为住院患者开具的含有加巴喷丁的医嘱。③ 一个住院号下相同的加巴喷丁医嘱计为一张处方。排除标准：① 患者信息不全。② 患者年龄<18岁。③ 患者诊断不明。

1.2 研究方法

超说明书用药处方调查：利用WPS 2016软件记录开具加巴喷丁处方的患者相关信息及处方内容，对数据进行整理分析。

循证药学评价标准：① 检索国家药品监督管理局(NMPA)与美国FDA网站，查找说明书。② 检索循证医学数据库Micromedex，查找加巴喷丁超说明书用药内容的Thomson分级情况。③ Micromedex数据库未包含的超说明书用药情况，由临床药师进一步查证，并依据Thomson分级进行评价。④ 检索国内外主流指南及共识，查找超说明书用药的收录情况。

判断成人患者超说明书用药类型，若与NMPA批准的药品说明书不符，则为超说明书用药，并进行分类统计。① 超适应症：与说明书的适应症不符。② 超用法用量：与说明书的用法用量不符。根据加巴喷丁胶囊(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20040527，规格0.1 g)说明书[1]制定超说明书用药点评细则。见表1。

表1 加巴喷丁胶囊点评要点

2 结果

2.1 加巴喷丁超说明书用药情况

共抽取2020年5～11月加巴喷丁胶囊的处方597张，按照制订的点评要点(见表1)对其进行点评分析。① 给药途径均为口服，符合说明书。② 适应症符合药品说明书的处方有446张(74.7%)，其中疱疹感染后神经痛393张，癫痫部分性发作的辅助治疗53张。③ 超适应症用药处方151张(25.3%)，超用法用量处方49张(8.2%)。全院加巴喷丁胶囊按超适应症用药、超用法用量以及科室分类的处方情况，见表2～4。

表2 加巴喷丁胶囊按超适应症用药分类的处方情况

表3 加巴喷丁胶囊按超用法用量分类的处方情况

表4 加巴喷丁胶囊按科室分类的处方情况

2.2 循证医学证据分析结果

加巴喷丁胶囊超说明书用药的循证医学证据Micromedex的Thomson分级通过查询Micromedex数据库而得；Micromedex数据库未包含的超说明书用药情况，由临床药师进一步检索，并依据Thomson分级进行评价。见表5。

表5 加巴喷丁胶囊超说明书用药的合理性分析

2.3 证据说明

① 痛性糖尿病周围神经病变(DPNP)：英国药品和保健品管理局(MHRA)已批准其用于治疗DPNP[6]。多项相关Cochrane系统评价结论均为加巴喷丁可为DPNP患者提供良好的止痛作用[7-8]。美国糖尿病学会的《糖尿病医学诊疗标准(2021年)》[9]，建议将加巴喷丁用于DPNP的初始治疗。中华医学会及中国医师协会关于DPNP的专家共识[10-11]，均将其作为一线推荐药物，且其推荐的用法符合NMPA批准的说明书。

② 术后急性疼痛(抢先治疗)：一项包含133项研究的系统评价的结论为围手术期使用加巴喷丁可显著降低24 h吗啡的消耗量并降低术后疼痛评分[12]。2016年美国麻醉医师学会的《术后疼痛管理指南》[13]，建议术前给予患者口服加巴喷丁以减轻疼痛。多篇关于围手术期镇痛的专家共识[14-16]，均将加巴喷丁作为多模式镇痛的组合之一，推荐术前1～2 h口服300～1200 mg，以600 mg较为合适；术后口服300～600 mg，tid，持续3天。

③ 癌性神经病理性疼痛的辅助治疗：2018年欧洲临床肿瘤协会(ESMO)的成人癌痛管理指南指出，癌性神经病理性疼痛大部分是由治疗引起的。当单用阿片类药物疗效欠佳，联合使用加巴喷丁，可作为癌性神经病理性疼痛的辅助治疗[17]。国家卫生健康委员会发布的《癌症疼痛诊疗规范(2018年版)》[18]指出抗惊厥类药物(加巴喷丁等)可作为癌性神经病理性疼痛的辅助药物，减少阿片类药物的使用量，辅助性增强阿片类药物的止痛效果。

④ 偏头痛：美国头痛协会发布的《成人偏头痛的急性治疗》(TheAcuteTreatmentofMigraineinAdults)[19]，以及《中国偏头痛防治指南》[20]，均指出加巴喷丁用于偏头痛预防和治疗的证据不够，不建议使用。

⑤ 血液透析相关的皮肤瘙痒：一篇关于成人瘙痒症的Cochrane的系统评价中[21]，加巴喷丁可显著降低血液透析相关的皮肤瘙痒的严重程度。一项包含随机对照试验以及对既往文献回顾的研究中[22]，加巴喷丁可使40.7%的相关患者摆脱瘙痒。《慢性瘙痒管理指南(2018版)》[23]推荐加巴喷丁用于血液透析相关的皮肤瘙痒的治疗，每次血液透析后口服100～400 mg。

⑥ 耳鸣：一项Cochrane评估抗惊厥药在慢性耳鸣患者中的有效性的系统评价[24]，指出加巴喷丁不具有明显改善耳鸣的作用。《欧洲多学科耳鸣指南：诊断、评估和治疗》[25]及我国《耳鸣的诊断和治疗指南(建议案)》[26]均未推荐加巴喷丁治疗耳鸣。

⑦ 纤维肌痛综合征：中华医学会风湿病学分会发布的《纤维肌痛综合征诊断和治疗指南》[27]，推荐加巴喷丁同一类别的普瑞巴林作为第2代神经钙离子通道调节剂用于治疗。《2012加拿大国家纤维肌痛综合征诊疗管理指南》(2012CanadianGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofFibromyalgiaSyndrome)[28]推荐加巴喷丁用于伴有焦虑或睡眠障碍的纤维肌痛综合征患者。为减少加巴喷丁的眩晕、嗜睡的不良反应，推荐睡前口服300 mg/d，qd，并在6周内滴定至1800 mg/d，白天600 mg，睡前1200 mg。

⑧ 双相障碍：《2018加拿大心境障碍与焦虑障碍治疗协作组/国际双相障碍学会指南：双相障碍的管理》[29]，指出只有双相Ⅰ型障碍维持期的患者，在对一线或二线治疗方案不能完全应答时，加巴喷丁可作为附加治疗选择，同时明确表明其循证证据等级低。《中国双相障碍防治指南》[30]不推荐加巴喷丁用于双相情感障碍发作期及维持期治疗，也未说明是否可将加巴喷丁作为联合用药。

⑨ 慢性神经病理性疼痛(非疱疹、糖尿病、癌症相关)：2017年Wiffen等[7]对加巴喷丁治疗成人慢性神经性疼痛系统评价的结果表明，加巴喷丁可以为某些疱疹后神经痛和痛性糖尿病周围神经病变的患者提供良好的止痛作用，但其他类型慢性神经性疼痛的证据有限。国际疼痛学会(IASP)、欧洲神经病学会联盟(EFNS)及我国神经病理性疼痛诊疗专家组将加巴喷丁作为治疗神经病理性疼痛的可选药物[31]。国内指南推荐加巴喷丁通常起始剂量为300 mg，可缓慢逐渐滴定至有效剂量，分3次服用，日剂量建议不超过1800 mg，其推荐的用法用量未超说明书[31]。

2.4 加巴喷丁胶囊超说明书用药管理

本院超说明书用药审批流程为临床科室提交申请并附证据，医务相关部门初步审核后提交至药事管理与药物治疗学委员会，药事管理与药物治疗学委员会将委托药学部重新检索并将其进行Micomedex的Thomson分级。药事管理与药物治疗学委员会进行讨论并审查，通过后再提交至伦理委员会审查，通过后纳入医院超说明书用药目录中，实行分级管理并在患者知情同意下使用。

本院规定超说明书Micomedex的Thomson分级，有效性Class Ⅰ、推荐Class Ⅱa、证据Category B级或以上，同意使用的住院医师及以上职称即可开具；对于有效性Class Ⅱb、推荐等级Class Ⅱb、证据Category B级或以上，限制使用的需主治医师或以上职称方能开具，并在PASS系统上进行弹窗提示；其余为不同意使用。

超适应症用药的临床诊断共9种，同意使用的有1种，非限制级的诊断为痛性糖尿病周围神经病变；限制使用的有5种，限制级的诊断分别是术后急性疼痛(抢先治疗)、癌性神经病理性疼痛(辅助治疗)、血液透析相关性瘙痒、纤维肌痛综合征、慢性神经病理性疼痛(非疱疹、糖尿病、癌症相关)。超适应症且超用法用量的共5种，同意使用的有3种，分别是诊断为术后急性疼痛(抢先治疗)时，可手术前1～2 h服用300～1200 mg；诊断为血液透析相关性瘙痒，可每次血液透析后口服100～400 mg；诊断为纤维肌痛综合征，可睡前口服300 mg/d，并在6周内滴定至1800 mg/d或白天600 mg，睡前1200 mg。

3 讨论

在本研究之前，本院未对加巴喷丁的超说明书用药进行管理，经循证药学评估后，对加巴喷丁超说明书用药实行分级管理。药事管理与药物治疗学委员会向全院发放加巴喷丁超说明书用药分级管理目录，临床药师前往相关科室组织培训，协助信息部门、医务部门，在本院信息系统上完善相关规则。若某医师执意要突破权限开具加巴喷丁，药房药师会和医师沟通，拒绝调配，并上报医务部门。实施至今，未发现耳鸣、双相障碍的患者使用加巴喷丁。因癌性神经病理性疼痛使用加巴喷丁的患者有增加趋势，其可能原因为患者和医师均重视疼痛对生活质量的影响，以及加巴喷丁超说明书用药分级管理在一定程度上保障了患者和医师的权益。

本院临床药师会定期前往相关科室现场调研加巴喷丁超说明书分级管理开展情况，并和医师、患者共同密切监测加巴喷丁常见的不良反应，如眩晕、嗜睡、恶心、共济失调等。加巴喷丁超说明书用药的循证医学证据等级的Micromedex分级均为Category B或以下，需要进一步进行高质量研究。