心肌淀粉样变性的研究进展

邰玉玲，杨煜华，张宏，马晶茹*

（1.通辽市医院心血管内科，内蒙古 通辽028000；2.沈阳医学院2019级硕士研究生；3.沈阳医学院附属第二医院心血管内科）

淀粉样变性是指由肿瘤、代谢异常、生物材料刺激、家族性遗传性疾病、结缔组织病等原因造成的以不溶性的淀粉样蛋白异常沉积于细胞外间质，导致沉积部位的组织或器官发生不可逆的功能障碍为特征的一组系统性疾病。淀粉样蛋白的异常沉积是前体蛋白错误折叠、聚集后形成直径7～10 nm的淀粉样纤维沉积在组织或器官的结果［1］。超过30种蛋白质可以形成淀粉样纤维，其中免疫球蛋白轻链、免疫球蛋白重链、甲状腺素转运蛋白、血清淀粉样蛋白A、载脂蛋白A1这五种蛋白质常浸润心脏引起心肌淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）［2］。淀粉样蛋白可能在包括心脏在内的多种组织器官沉积，也可能仅在心脏本身沉积。几乎所有的CA病例都是由免疫球蛋白轻链、甲状腺素转运蛋白这两种前体蛋白引起［2－5］。目前，国际上通用的命名法是使用字母“A”来表示淀粉样蛋白，随后的字母表示沉积的主要前体蛋白，如免疫球蛋白轻链型淀粉样变性（immunoglobulin light chain amyloidosis，AL）和甲状腺素转运蛋白型淀粉样变性 （transthyretin amyloidosis，ATTR）。

1 CA的临床特点

1.1 AL AL是淀粉样变性中最常见的形式，在所有患淀粉样变性的患者中约占70%［6］。在西方国家，AL的发病率为1例／10万人年，美国每年大约有1 275～3 200个新发病例［7］，男性的患病率和发病率高于女性［8］。超过一半的AL患者在诊断时已经出现心脏受累［9］，若心功能处于代偿期，可无临床表现或仅有心悸、乏力、水肿等症状；若心功能处于失代偿期，可有难治性左心衰竭和（或）右心衰竭，影响心脏传导系统致多种心律失常，以传导阻滞和心房纤颤最为常见，累及冠状动脉时，可影响心肌供血，引起心绞痛症状。AL不仅可以累及心脏，还可以引起肾脏、肝脏、胃肠道、舌头、皮肤、黏膜、骨骼、关节、神经系统等多种组织器官的病变［8，10－12］。约2／3的AL患者出现肾脏受累，是淀粉样蛋白累及肾脏的最常见形式［6］，如果漏诊、误诊或治疗无效，通常由蛋白尿逐渐发展成肾病综合征，最终出现肾衰竭，并且在大多数的情况下，伴随着心脏的受累。此外，AL患者还可以出现巨舌、吞咽困难、吸收障碍、消化道出血、皮肤瘀点、瘀斑、眶周紫癜、出血性黏膜大疱、黏膜相关性淋巴瘤、慢性甲沟炎、不同程度的大小关节和（或）骨骼疼痛、乏力、肢体活动受限、腕管综合征、腰腿综合征等多种组织器官受累的临床表现［11－12］。

1.2 ATTR 甲状腺素转运蛋白作为血浆运输蛋白，是一种由肝脏合成的以运输甲状腺激素和维生素A为主要功能的稳定四聚体，在突变的情况下或通过不确切的机制，其热力学稳定性被改变，分解为不稳定的寡聚物和单体，然后通过直接毒性作用和（或）积聚成淀粉样蛋白导致器官功能障碍［4］。根据甲状腺素转运蛋白的基因序列，ATTR可分为突变型和野生型。在西方国家，并未统计ATTR患者的发病率数据，但在三级中心诊断的约10%～20%的病例是继发性家族性ATTR，在这些病例中，7%是遗传性的，由突变的甲状腺素转运蛋白所致［7］。目前经报道的突变已超过120个［11］，约6%是获得性、与年龄相关的野生型ATTR，在男性中更为常见［7］。甲状腺素转运蛋白突变引起的淀粉样变性通常导致以进行性充血性心力衰竭为特征的心脏受累和（或）周围神经系统受累。在我国台湾地区的汉族人群中，高达80%的ATTR患者有症状性或亚临床性的心脏受累［13］。神经系统受累多见于女性，可导致渐进性感觉运动神经病变，常伴随一定程度的自主神经病变。一般来说，感觉神经病变始于下肢，伴有足部感觉异常和感觉减退，随后几年内出现运动神经病变［14］。野生型甲状腺素转运蛋白主要引起心肌受限，并可在软组织沉积，出现腕管综合征、椎管狭窄等症状。

2 诊断方法

2.1 心内膜心肌活检 通过颈内静脉或股静脉途径进入右心室行心内膜心肌活检，有助于确诊CA。我们常采用特殊染色法来确定淀粉样蛋白是否存在，经苏木精－伊红染色后，在光学显微镜下发现无定形、均匀的嗜伊红物质，经刚果红染色后，在偏光显微镜下发现苹果绿双折光物质，可以确诊CA［15］。此外，经桡动脉途径行左心室心内膜心肌活检是一种可能更为安全、有效的全新技术，患者术后无需卧床，但仍需要更大规模的临床研究进一步验证其安全性及有效性［16］。由于心内膜心肌活检对操作者的技术要求相对较高，存在发生心肌穿孔、心包填塞及心律失常等并发症的风险［17］，目前常选择皮下脂肪、直肠黏膜、牙龈、皮肤等部位进行病理学检查。

2.2 免疫组织化学方法 结合其他器官受累情况、实验室检查等结果，免疫组织化学方法可以作为CA的初步分型工具［18］，若需要进一步明确分型，可采用激光显微切割联合质谱蛋白质组学或基因分析等方法，对选择合适的治疗方案、评估疾病的预后有重要意义。

2.3 心电图 典型心电图表现为标准肢体导联低电压、胸前导联R波递增不良，同时，可出现传导阻滞、心房纤颤、室性期前收缩、室性心动过速等各种心律失常［4，15］。与心肌细胞增生、肥大致心室肥厚所表现的QRS波群电压增高不同，淀粉样蛋白浸润心肌细胞外间质引起的心室壁增厚，主要表现为标准肢体导联低电压，这为鉴别其他原因引起的心室肥厚提供了依据。若心电图出现肢体导联低电压、胸前导联假性Q波，并伴随深Q波或S波、ST－T改变，则对CA的鉴别诊断有重要作用［19］。

2.4 超声心动图 评估淀粉样变性患者是否发生心脏受累的首选无创性检查方法是超声心动图。CA的特征性表现是颗粒样强反射光点散在分布在肥厚的心肌中，也可见到室间隔和心室壁有明显的对称性肥厚、心瓣膜增厚、返流、乳头肌增粗、左心室内径正常或偏小、左室射血分数降低、左室舒张功能减退及心包积液等征象。若超声心动图提示心肌肥厚，同时存在标准肢体导联低电压的心电图表现，则应考虑发生CA的可能性［15］。Clemmensen等［20］发现，在症状限制性半仰卧运动试验的条件下为CA患者行超声心动图检查，患者组的左室射血分数和左心室整体纵向应变较对照组显著下降，这是由于患者的心肌氧化代谢被扰乱，总心肌耗氧量较高，心肌外部效率显著降低，故CA患者容易出现心力衰竭症状。此外，超声心动图与氨基末端B型脑钠肽前体相结合，无需心内膜心肌活检，可诊断CA，氨基末端B型脑钠肽前体结果阴性排除了有临床意义的心脏受累，并可能避免对CA可能性较低的患者常规应用超声心动图检查［21］。

2.5 心脏磁共振成像（cardiovascular magnetic resonance，CMR） 由于磁共振成像对软组织的分辨率较高，钆在CA患者的心肌间质中的停留时间显著延长，CMR这种无创检查方法可以从形态评估、功能评估、钆对比剂延迟强化 （late gadolinium enhancement，LGE）三个方面对CA进行诊断，主要表现为：左心室和（或）右心室壁、心房壁、房间隔增厚，以室间隔更为显著，多数伴胸腔积液、心包积液；心室收缩功能、心室舒张功能明显降低；最典型的强化形式是广泛的心内膜下强化，严重者可见室壁弥漫样粉尘状强化或透壁性强化［22］，部分患者的室间隔出现“斑马征”［23］。因此，CMR是具有可重复性、作为调查研究CA的首选工具［24］。然而，对合并严重肾功能不全的CA患者使用含钆造影剂，有发生肾源性系统纤维化的风险，这在一定程度上限制了LGE技术的应用。

2.6 其他诊断方法 为了研究超声心动图二维斑点追踪成像 （two－dimensional speckle tracking echocardiography，2D－STE）在CA中的诊断价值，冀晋等［25］为10例接受2D－STE、CMR钆延迟增强这两种检查方法的CA患者测定了心室收缩期长轴峰值应变，得出2D－STE在CA患者出现右心室受累的情况下可能较CMR诊断更为敏感的结论。此外，与基于LGE的传统CMR鉴别方法相比，江舒等［26］发现磁共振成像结合纹理分析技术具有无需使用含钆造影剂、缩短检查时间的优点，对肥厚型心肌病有重要的鉴别作用，有助于诊断CA。程召平等［27］采用MR初始纵向弛豫时间定量成像技术证实心肌T1弛豫时间与CA密切相关，T1定量特性在评估治疗效果、预后等方面有一定的应用价值，该项技术可作为有潜力诊断和量化CA的方法。由于2D－STE、磁共振成像结合纹理分析技术及MR初始纵向弛豫时间定量成像技术无需使用含钆造影剂，避免了肾源性系统纤维化、造影剂过敏等不良后果，适用于严重肾功能不全、对含钆造影剂不耐受、肝移植患者，临床发展潜力巨大，但这些技术的诊断价值仍需更多的临床研究加以证实。

3 治疗方案

3.1 治疗现况 淀粉样变性的自然病史、器官的受累情况以及治疗方案因前体蛋白的不同而有显著差异。CA的治疗关键在于减少淀粉样蛋白的合成与降解已沉积的淀粉样蛋白。自1972年以来，自体干细胞移植、器官移植、马法兰联合地塞米松或泼尼松、沙利度胺、来那度胺以及烷化剂联合免疫调节剂等特殊疗法应用在AL的治疗中。由于AL患者进行干细胞移植的10年生存率为43%，临床医师更倾向于为患者选择自体干细胞移植这种治疗方案，根据患者的年龄、肾功能和心力衰竭程度，不超过25%的新发患者适合进行自体干细胞移植，其余75%～80%的患者可以选择化疗［10］。由于为有心力衰竭的CA患者选择治疗方案时往往受限，我们可通过血液透析或轻链吸附快速清除血液循环中的毒性游离轻链，以快速缓解心力衰竭症状，争取化疗发挥疗效的时间［28］。马法兰这种作用于DNA的烷化剂联合地塞米松治疗AL的效果很好，在能够接受足量马法兰和地塞米松联合治疗的患者中，其中位生存期略小于8年，虽然化疗可以有效地减少轻链负担，破坏免疫球蛋白轻链的进一步沉积，但对已沉积的淀粉样蛋白无任何作用［10］。为了稳定甲状腺素转运蛋白四聚体或抑制甲状腺素转运蛋白的产生，针对潜在的淀粉样变性过程，确保正确的诊断是选择ATTR治疗方案的首要条件。由于甲状腺素转运蛋白由肝脏合成，在无肝衰竭的患者中进行肝移植的效果较佳，3／4的患者寿命超过5年［28］。虽然肝移植在全世界各地都面临着供体匮乏的窘境，但至少给ATTR患者带来了治愈的希望。

3.2 治疗新进展 新型治疗方法聚焦在移除已经沉积在组织器官的淀粉样纤维。基于干扰淀粉样变性过程、针对淀粉样蛋白抗体的小分子物质的新型治疗方法在初步的无对照研究中取得了良好的效果，这种新型治疗方法目前正在进行对照试验，并可能成为化疗的有力补充［29］。Gertz［10］正在进行关于可以溶解淀粉样蛋白的单克隆抗体的相关试验，这为清除已经沉积的淀粉样蛋白提供了方向和希望，有望逆转淀粉样蛋白在沉积后造成组织器官功能不可逆转的临床结局。对于单个器官受累、浆细胞增殖过程受到抑制的患者，可以考虑器官移植，符合器官移植条件的AL患者若成功地进行器官移植，有助于器官功能恢复。患者对免疫调节剂的耐受性很差，尤其是免疫球蛋白轻链型CA患者，所以临床应用较少。Pilling等［30］发现，去除五聚素2可能是潜在的治疗淀粉样变性的措施。目前，临床上正在进行大量试验以评估RNA疗法在CA患者中的安全性和有效性，以小分子干扰RNA和反义寡核苷酸这些RNA分子为靶向，调控基因表达和蛋白质合成的治疗策略，已在可导致严重充血性心力衰竭的ATTR患者中应用。在一项Ⅰ期研究中，小分子干扰RNA被包裹在脂质纳米颗粒后，可成功地诱导ATTR患者的甲状腺素转运蛋白水平下调，反义寡核苷酸在延缓疾病进程上的耐受性良好，可使左室壁厚度和左室质量降低，改善整体收缩期应变、6 min步行试验和NYHA分级［31］。

4 预后

CA患者的整体预后较差。AL患者的预后主要取决于淀粉样蛋白沉积的部位、器官受累的数量以及是否接受了相应治疗。AL患者的中位总生存期为32个月，存在心脏受累的中位生存期为15个月，存在两种以上器官受累的中位生存期为13个月［32］，出现充血性心力衰竭的中位生存期为6个月，未经治疗的中位生存期为13个月［7］，未进行干细胞移植的中位生存期为18个月，这些都是与生存期差有关联的影响因素［32］，其中，最常见的死因是心脏受累［33－34］，心脏受累的严重程度是决定预后的最重要因素［35］。ATTR患者的中位生存期为57个月［36］。多发性骨髓瘤患者继发CA的晚期常有运动性晕厥的发作，往往提示预后差［37］。此外，CA患者的生存时间与入院时氨基末端B型脑钠肽前体水平、晕厥病史密切相关，入院时氨基末端B型脑钠肽前体水平是患者预后的预测指标［38］。

5 小结

为了将制定的治疗方案尽早地应用到临床中，延缓CA患者的器官功能进一步恶化，为患者带来最大的治疗效益，往往需要临床医师对该病做出早期诊断。同时，临床医师应尽可能地在淀粉样变性累及到患者的心脏之前识别出淀粉样变性或在CA患者发生充血性心力衰竭之前诊断出CA，从而延缓疾病进展，改善患者的预后。据国外文献报道，大约15%的多发性骨髓瘤患者发生淀粉样变性［12］。单克隆免疫球蛋白病和冒烟型骨髓瘤患者有继发淀粉样变性的风险，当这些患者出现无法解释的体重减轻、下肢水肿、早饱、劳力性呼吸困难等不典型特征，应考虑发生AL的可能性［10］。如果存在多种组织器官受累的临床表现、典型的心脏影像学特征，结合心内膜心肌活检或者其他部位的病理学检查、免疫组织化学方法，可以明确诊断为CA。总而言之，临床医师可以通过详实地询问病史、细致的体格检查、完善的辅助检查找到诊断CA的临床线索，从而做出早期诊断，降低误诊率和漏诊率，尽早地选择合适的治疗方案，提高生存率，改善患者的生活质量，并有助于统计和完善我国居民发生CA的流行病学数据。