尿毒症瘙痒的治疗进展

金月，曹玉涵，杨沿浪，刘道勤

（皖南医学院弋矶山医院肾内科，安徽 芜湖241001）

尿毒症瘙痒（uremic pruritus，UP），又称慢性肾脏病相关性瘙痒（chronic kidney diseaseassociated pruritus，CKD－aP），是终末期肾病患者常见的困扰之一［1］，其发病率约20%，部分国家甚至能高达50%［2］。UP严重影响患者的生活、睡眠质量，加重患者的负面情绪［3－4］，增加患者的死亡风险［5］。目前已被列为终末期肾病患者的重点研究项目［6］，但因其具体发病机制尚不明确，目前仍缺乏最佳的治疗方法。本研究就UP临床特点、流行病学调查、病理生理学机制、治疗进展进行综述。

1 临床特点

UP在诊断上需排除尿毒症患者本身患有瘙痒性皮肤病的可能，或尿毒症患者并发慢性肝病、心血管系统疾病及血液系统疾病等而诱发的皮肤瘙痒，或治疗药物引起的皮肤瘙痒等。患者可表现为轻微不适，也可出现严重困扰，可为局部瘙痒，主要累及面部、后背及四肢等部位，多为对称分布，也可累及全身，透析期间或透析后加重［1］。瘙痒程度可受冷热刺激、压力、体力活动、透析、淋浴等因素的影响，且大多数瘙痒能持续数月至数年不等［7－8］。瘙痒发作时患者皮肤外观多正常，或仅出现皮肤颜色改变、皮肤表面干燥或抓痕等。

2 流行病学调查

DOPPS研究是一项国际性、前瞻性、评估与透析结果相关的透析实践模式的研究，其中，DOPPS－Ⅰ研究数据显示维持性血液透析患者UP的发病率高达44.9%，DOPPS－Ⅱ为41.7%［9］，而近期的DOPPS－Ⅴ研究发现在参与调查的17个国家中，UP的发病率自26%～48%不等［2］，其发病率存在地域差异。研究显示，腹膜透析和血液透析的UP患病率也有差异，Wu等［10］认为腹膜透析患者UP患病率较血液透析低，因腹膜透析患者仍有部分残存肾功能，能更好地清除体内产生的中小分子毒素，且残存肾功能能更好地平衡钙、磷及维生素D间的稳定。而Min等［11］研究发现，腹膜透析患者UP患病率更高，但该研究中血液透析患者采用高通量透析模式，能更好地清除β2－微球蛋白等分子，改善瘙痒症状，而Wu等的研究中未明确透析方式。同样，有关未透析终末期肾病患者UP发病情况的研究也不多，一项调查发现UP是终末期肾脏病患者常见的临床表现，仅次于乏力、畏寒的症状，其在未透析与已透析的患者中发病率分别为65.7%和57.8%（差异无统计学意义）［12］。部分研究发现，男性患病率更高［13］，肾移植术后并不常见［14］。

3 病理生理学机制

目前研究认为多种病理生理学机制及因素参与并加重UP，皮肤干燥和尿毒症毒素是加重UP的常见原因［4］。研究发现，瘙痒的感受器主要是位于表皮与真皮交界处的无髓鞘C－神经纤维，当机体受到致痒源的刺激后，可激活G蛋白偶联受体通道或离子通道传导瘙痒信号至中枢神经系统，常见的瘙痒源包括胰蛋白酶、激肽释放酶、神经肽如P物质、前列腺素、组胺等［15－16］。瘙痒皮肤局部沉积的二价离子，如钙、磷、镁等通过刺激产生组胺、5－HT等致痒介质可诱发UP，继发性甲状旁腺功能亢进及Kt／V值也可影响瘙痒程度［17－19］。UP患者体内检测到的更高水平的CRP、白介素－6、白介素－31说明微炎症状态与UP的产生相关［20－22］。肥大细胞脱颗粒释放的组胺等介质也参与触发UP的产生［14］。神经性因素如内源性阿片受体失衡也可诱发、加重UP［5］。

4 治疗进展

由于尿毒症皮肤瘙痒的发病机制尚不明确，目前缺乏有效的治疗方法，主要包括以下几种治疗方法：（1）改善皮肤干燥状态，局部涂抹抗炎或非抗炎药膏；（2）透析充分性及透析处方的调整；（3）抗组胺药物及肥大细胞稳定剂；（4）口服阿片受体调节剂； （5）加巴喷丁和普瑞巴林；（6）光疗；（7）针灸。

4.1 局部用药 研究认为UP的基础治疗为改善皮肤的干燥状态［23］，如局部涂抹润肤乳和婴儿润肤油等以改善皮肤的水合状态，此外还可局部涂抹一些软膏。辣椒素是从辣椒属植物中提取的一种生物碱，能引起感觉神经末梢局部神经肽物质P，一种疼痛和瘙痒冲动传导的介质的耗竭［24］。

他克莫司能通过抑制T淋巴细胞活化，同时抑制皮肤肥大细胞及嗜碱性粒细胞中已合成介质的释放而发挥其抗炎、抗过敏的功效，因此有研究者将其应用于UP的治疗并取得良好疗效［25］。也有研究称并未发现其抗UP功效［26］，且有报道称他克莫司软膏与淋巴瘤及皮肤恶性肿瘤有关，因此美国食品药品监督管理局建议谨慎使用他克莫司软膏［4］。

4.2 透析处方的调整 研究发现UP患者的瘙痒症状可因透析方式的改变而改善。一项为期5年的前瞻性研究发现，高通量腹膜透析方式更能有效清除中分子毒素及瘙痒介质，从而改善瘙痒症状，研究建议适当将Kt／V值提高至≥1.5时可提高尿毒症患者的生活质量，而不仅仅是降低死亡率［27］。另有2项研究分别将高通量血液透析与血液透析滤过和低通量血液透析进行比较，均发现高通量血液透析更能有效改善患者瘙痒症状［28－29］。

4.3 抗组胺药物及肥大细胞稳定剂 组胺是最早发现的瘙痒介质之一，虽然UP患者血浆内能检测到更高水平的组胺，目前尚缺乏充足的证据证明抗组胺药物治疗的有效性［4］，可能因为瘙痒传导的神经元通道分为组胺依赖型和非组胺依赖型有关。UP患者真皮肥大细胞数量增加，皮肤的肥大细胞与传入C神经元末梢间存在密切的递质联系，能相互作用产生正反馈引发瘙痒［30］，同时肥大细胞能够释放组胺、IL－2、TNF－α和蛋白酶类等，有研究发现血液透析患者血清胰蛋白酶水平与瘙痒程度显著相关［31］。因此肥大细胞稳定剂被应用于UP的治疗，2种肥大细胞稳定剂色甘酸钠及硫酸锌在与安慰剂组对比时显示出良好的抗瘙痒功效［32－33］，而另一种肥大细胞和白细胞稳定剂——烟酰胺，却未发现有类似的疗效［34］。

4.4 阿片受体调节剂 皮肤中的阿片受体能介导瘙痒信号的传导，中枢神经系统及周围神经系统的阿片受体失衡是UP产生的可能机制之一［35］。约20年前即有学者使用μ－受体拮抗剂纳洛酮治疗UP，Peer等［36］发现，UP患者在使用纳洛酮后瘙痒症状得到缓解。但随后的研究认为纳洛酮治疗UP的有效性尚有争议［37］。研究发现UP患者的皮肤κ－阿片受体表达较不伴尿毒症瘙痒的患者明显下降，且瘙痒程度与κ－阿片受体表达呈显著负相关［38］。因此越来越多的新型κ－受体激动剂应用于UP的治疗，包括纳呋拉啡等。日本2项由Kumagai团队开展的大规模随机对照研究结果显示，纳呋拉啡可在患者使用常规抗瘙痒药物及保湿剂疗效欠佳时使用，同时在服药期间能发挥长期疗效，但药物一旦撤退，这种效能很快消失［39－40］。最近发布的一种外周限制性和选择性的κ－受体激动剂Difelikefalin的Ⅲ期临床研究结果中，378例中到重度UP患者随机给予Difelikefalin静脉滴注或安慰剂治疗，每周3次，疗程12周，研究发现，Difelikefalin治疗组有49.1%的患者WI－NRS评分较基线下降3分，而对照组仅有27.9%［41］。纳布啡是另一种κ－受体激动剂和μ－受体拮抗剂，一项随机双盲试验中，每日口服120 mg纳布啡治疗中重度UP患者瘙痒症状安全且有效［42］。

4.5 加巴喷丁和普瑞巴林 加巴喷丁是目前治疗UP认可度最高的药物，加巴喷丁最初被作为一种抗惊厥药物而研发，因其具有中枢神经系统钙离子通道阻滞剂的作用，对神经性疼痛具有镇痛效果，研究发现瘙痒与疼痛有共同的神经传导通路［43］，这可能是加巴喷丁用于治疗UP的原因。一项单中心回顾性研究测试了加巴喷丁治疗终末期肾脏病患者不宁腿综合征和瘙痒症的疗效及安全性，试验中同时对比分析了该药物在非透析患者及透析患者中的应用情况，发现加巴喷丁能有效改善患者的UP症状，但非透析患者治疗组中有17%的患者因加巴喷丁的副作用而终止服药［44］。此外多项研究发现，每周三次透析后给予100～300 mg的加巴喷丁能改善UP瘙痒症状［45－46］，常见的不良反应为头晕及嗜睡。普瑞巴林与加巴喷丁的作用机制类似，一项随机对照试验中，试验组患者给予每周2次75 mg普瑞巴林治疗，对照组给予昂丹司琼或安慰剂治疗，结果试验组患者瘙痒症状显著改善，而对照组疗效不明显［47］。几项单中心的研究发现，对于不能耐受加巴喷丁治疗的UP患者，每晚给予25～75 mg普瑞巴林口服同样有效［48－49］。

4.6 光疗 自20世纪70年代末期Gilchrest等［50］报道了数例B型紫外线（UVB）成功治疗UP的案例后，越来越多的学者开始研究UVB治疗UP的有效性及安全性。UVB可能通过抑制辅助性T细胞1和辅助性T细胞2介导的免疫应答而发挥抗瘙痒作用［10］。但目前关于UVB治疗UP的疗效尚有争议［51－52］。同时长期的UVB紫外线照射可使皮肤恶性肿瘤发生的风险相应增加，因此临床应用时应慎重考虑。

4.7 针灸 针灸目前广泛应用于疼痛或其他症状的替代或辅助治疗，其治疗UP的机制可能是通过调节阿片类物质的释放从而抑制瘙痒冲动的传导［53］。有研究对40例UP患者分别在精准的曲池穴位或旁开2 cm的非穴位点实施每周3次的针灸治疗后发现，精准穴位实施针灸的患者症状能显著改善，且睡眠质量提高［54］。因针灸治疗几乎无副作用，可作为经验丰富的医师治疗UP的一种有效手段。

5 小结

目前尚无公开出版的关于UP诊疗的相关指南，大多数专家建议UP的诊疗应采用分级诊疗方法，优先采用安全且有效的策略，如局部涂抹药膏等，优化透析充分性，调节钙、磷水平，对于严重病例，可加用加巴喷丁、普瑞巴林、免疫调节药物、阿片受体调节剂等，除了加巴喷丁外，目前仍需更多、更大型的研究进一步验证其他治疗方式的有效性。