生肌玉红膏治疗糖尿病足溃疡疗效的系统评价

杜玉青 李友山 刘亚莉 陈润铭 刘凤桐 赵金超 安琪 董学宇 杨敏

摘要 目的：系统评价外敷生肌玉红膏治疗糖尿病足溃疡的临床疗效。方法：检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、Web of Science、PubMed、The Cochrane Library、CBN数据库，搜集生肌玉红膏治疗糖尿病足溃疡的随机对照研究，检索时间均从建库至2019年11月31日。由2名研究者筛选符合纳入标准的文献、提取有效资料，应用RevMan5.3软件评价文献偏倚风险并进行系统评价。结果：共纳入9篇随机对照试验（RCT），包括696例患者，纳入文献质量偏低。Meta分析结果显示：外敷生肌玉红膏能够提高糖尿病足溃疡总有效率（MD=4.76，95%CI为2.89～7.85），P<0.000 1），缩短创面愈合时间（MD=-4.90，95%CI为-5.77～-4.03），P<0.000 01），差异有统计学意义;对降低空腹血糖（MD=-0.08，95%CI为-0.71～0.55），P=0.80）及不良反应发生率（MD=1.01，95%CI为0.33～3.10，P=0.98），差异无统计学意义。结论：当前证据表明，生肌玉红膏治疗糖尿病足溃疡疗效显著。须提高纳入文献数量和质量，增加研究客观性和准确性。

关键词 生肌玉红膏;外治;糖尿病足溃疡;疗效;不良反应;系统评价;Meta分析

Abstract Objective：To do systematic review and meta analysis of the clinical efficacy of external application of Shengji Yuhong Ointment in the treatment of diabetic foot ulcer.Methods：Databases of CNKI，Wanfang，VIP，Web of science，PubMed，the Cochrane Library and CBN were searched by computer，and the randomized controlled trials of Shengji Yuhong Ointment in the treatment of diabetic foot ulcer were collected.The retrieval time was from the establishment of the database to November 31，2019.The literature that meet the inclusion criteria were screened by two researchers，and the effective data were extracted.The risk of literature bias was evaluated by RevMan5.3 software and meta analysis and systematic evaluation were carried out.Results：A total of 9 RCT，papers including 696 patients were included，and the quality of the included literature was on the low side.The results of meta analysis showed that external application of Shengji Yuhong ointment could improve the total effective rate of diabetic foot ulcer（MD=4.76，95%CI 2.89 to 7.85，P<0.000 1），shorten the wound healing time （MD=-4.90，95%CI -5.77 to -4.03，P<0.000 01），and reduce the incidence of fasting blood glucose （MD=-0.08，95%CI -0.71 to 0.55，P=0.80） and adverse reactions （MD=1.01，95%CI 0.33 to 3.10，P=0.98）.Conclusion：the current evidence shows that Shengji Yuhong Ointment is effective in the treatment of diabetic foot ulcer.It is necessary to improve the quantity and quality of the included literature and increase the objectivity and accuracy of the research.

Keywords Shengji Yuhong Ointment; External treatment; Diabetic foot ulcer; Efficacy; Adverse reactions; Systematic review; Meta analysis

中图分类号：R289.5;R587.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.014

近年来，糖尿病足部潰疡（Diabetic Foot Ulcer，DFU）在我国疾病谱中的比例渐增，是糖尿病严重并发症之一。世界卫生组织（WHO）将其定义由下肢缺血、神经病变及局部感染3种因素作用下出现下肢远端神经障碍和周围血管病变，主要临床表现为足部感染、皮肤破溃，重者可累及破坏深层组织，发生坏疽[1]。流行病学调查显示，进入21世纪以来糖尿病患病人数在世界范围迅速增长，并预测在某一时间段15%糖尿病患者将发生足溃疡或坏疽[2]。目前治疗DFU方法较多，如局部清创、生长因子外敷、封闭式负压引流、干细胞移植及血管介入等，但其治疗时间长，溃疡反复不愈，费用高昂，中医药外治逐渐成为治疗慢性溃疡的优势学科[3]。

生肌玉红膏出自明代陈实功的《外科正宗》，被原书称为“外科收敛药中之神药”。主要由当归、蜂蜡、白芷、甘草、紫草、血竭、轻粉、麻油组成，具有活血祛腐，解毒生肌的功效，主治痈疽、发背等疮，溃烂流脓，以及疔疮、疔根脱出需长肉收口者，被《外科正宗》誉为“外科收敛药中之神药”。廣泛应用于久治不愈、反复破溃的外科疮疡中。尽管研究均已证实本方可以有效促进糖尿病足溃疡创面的愈合[4-5]，但大多数研究样本量小，质量等级偏低，临床证据不足。因此，本研究对生肌玉红膏运用Meta分析和系统评价探究治疗糖尿病足溃疡的临床疗效，为加速糖尿病足创面愈合提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国期刊全文数据库（CJFD）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、Web of Science、PubMed、The Cochrane Library、CBN数据库，搜集玉红生肌膏治疗糖尿病足溃疡疗效的随机对照试验，检索时间均从建库至2019年11月31日。中文检索词包括：糖尿病足溃疡、生肌玉红膏、生肌玉红散、随机。英文检索用主题词和自由词相结合的检索方式，英文检索词包括“foot，diabetic”“diabetic foot”“foot uler，diabetic”“diabetic feet”“Shengji Yuhong Ointment”“Shengji Yuhong san”“jade red cream”“random”。以PubMed为例，英文检索式如下：#1=“Shengji Yuhong Ointment、Shengji Yuhong san、jade red cream”;#2=“foot，diabetic”“feet，diabetic”“diabetic feet”“diabetic foot”“foot ulcer，diabetic”;#3=“random”;#4=#1AND#2AND#3AND。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验（RCTs）。

1.2.2 研究对象 1）明确诊断为糖尿病足患者;2）无肝、肾、肺等功能障碍、无精神异常者;3）临床资料完整，无失访者。

1.2.3 干预措施 观察组：生肌玉红膏外敷（不局限于剂型，可用香油、麻油、酒、醋调，或联合其他物理、化学方法）以及常规治疗（常规换药、口服及注射降糖药物、控制感染、营养神经、改善微循环等）;对照组：常规治疗。

1.2.4 质量评价标准 研究人员运用Cochrane的RCT风险评估工具进行纳入研究质量的偏倚风险评价。主要包括随机序列的产生、随机分组方案隐藏、患者和试验人员以及评估者盲法方案、结局指标的完整性、选择性报告等偏倚因素。评价质量等级分为高风险、低风险和不清楚。

1.3 排除标准 1）干预措施为非单纯生肌玉红膏外敷疗法的研究;2）无有效数据或联系作者无法获取全文;3）重复发表的文献。

1.4 诊断标准 纳入本研究的所有患者均经过检查后，符合关于糖尿病足诊断标准[6]。

1.5 资料提取 由2位独立研究者首先对文献进行准确筛选：根据题目排除与本研究无明显关联的研究，在排除时记录非纳入文献原因，之后通读摘要和全文，确定最终纳入文献。然后制作详细的资料提取表记录重要信息，包括：研究题目、第一作者、发表时间、临床样本量、研究对象年龄、分组方法、干预措施、观察指标等。对于某些文献中不确定的指标，尤其是未提及信息，可通过邮件等联系方式询问作者，保证文献的准确性。最终交叉核对，存在分歧则增加第三位研究人员协助。

1.6 统计学方法 采用Review Manager5.3软件进行纳入研究统计。连续性变量采用均数差（MD）或者标准均数差（SMD）及其95%置信区间（CI）表示。二分类变量采用相对危险度（RR）及其95%置信区间表示，χ2检验分析研究结果的异质性，结合I2判断异质性大小。若P>0.05或I2≤50%，显示纳入研究异质性偏低，采用固定效应模型;若P≤0.05或I2>50%，显示纳入研究异质性偏高，采用随机效应模型。若异质性较大，则应用敏感性分析或者亚组分析达到纳入研究同质。不能应用Mete分析的文献只行描述性分析即可。发表偏倚采用倒漏斗图评价。

2 结果

2.1 文献检索结果 主题检索纳入文献37篇，根据纳入和排除标准，删除重复文献、实验研究后，最终筛选出9篇文献。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究表 本研究所纳入的9篇文献中，观察组317例，对照组313例，共696例患者。纳入患者最高是204例，患者最少是36例。疗程1～2个月，8个纳入研究疗程为1个月。所有临床病例均实施随机分组法，但大部分实验缺乏对随机序列产生及分配隐藏的详细描述。纳入文献的基本特征。见表1。

2.3 文献质量评价 采用“the Cochrane Collaboration′s tool for assessing risk of bias”评价工具对纳入的随机对照试验进行质量评价。其中2篇研究[12，16]描述了随机序列的产生和分配隐藏，1篇研究[15]对研究者和受试者完全施盲，所有文献均详细叙述了结果数据的情况，均未提及选择性报告结局。见表2，图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 创面愈合时间 共纳入2个随机对照研究[9，12]，包括112例患者。采用固定效应模型Meta分析结果显示，观察组创面愈合时间显著低于对照组，差异有统计学意义（MD=-4.90，95%CI为-5.77～-4.03），P<0.000 01）。见图3。

2.4.2 空腹血糖 共纳入2个随机对照研究[8-9]，包括116例患者。采用固定效应模型Meta分析结果显示，2组空腹血糖差异无统计学意义（MD=-0.08，95%CI为-0.71～0.55，P=0.80）。见图4。

2.4.3 總有效率 共纳入7个随机对照研究[12-13，16-18]，包括588例患者。采用固定效应模型Meta分析结果显示，观察组有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（MD=4.76，95%CI为2.89～7.85，P<0.000 1）。见图5。

2.4.4 不良反应发生率 共纳入2个随机对照研究[7，14]，包括244例患者。采用固定效应模型Meta分析结果显示，2组不良反应发生率无统计学意义（MD=1.01，95%CI为0.33～3.10，P=0.98）。见图6。

2.4.5 敏感性分析及发表偏倚 逐一剔除单个研究，对不同结局指标采取敏感性分析，发现结果未有明显变化，提示结果稳定。本研究用漏斗图来检测发表偏倚，以生肌玉红膏外敷治疗糖尿病足溃疡的总有效率这一结局指标进行发表偏倚检验，共纳入7个研究，发现所有研究均在95%置信区间内，呈左右对称分布，故提示发表性偏倚风险的可能性较小。见图7。

3 讨论

糖尿病在我国已从少见病变成流行病，据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation.IDF）统计，2013年全球3.82亿糖尿病患者，预计到2035年，糖尿病患者数目将增加55%，达到5.92亿，我们国家排在了第一位，而我国50岁以上的糖尿病患者，糖尿病足的发病率高达8.1%[16]。全球有15%的糖尿病患者会发生足部溃疡。糖尿病患者出现足部溃疡与非糖尿病患者出现溃疡的比例是1.5∶1[17-18]。据统计，每年的截肢患者中糖尿病患者约有50%，而由于糖尿病溃疡感染或者坏疽者大概占糖尿病截肢患者80%[19]。有研究表明，用于糖尿病的医疗费用中大约1/3用于糖尿病足的治疗[20]。所以，糖尿病足部溃疡不仅限制日常活动，降低生活水平，在治疗上也耗费巨大的人力物力，治疗周期长，给家庭和社会带来了巨大的经济负担和心理负担[21]。因此，控制糖尿病足溃疡的病情进展，特别是促进皮肤创面的有效药物越来越受到人们的重视。

中医学对糖尿病足形成的特点认识久远，诸多医家多认为糖尿病足溃疡属中医“脱疽”“痈疽”“消渴”的范畴，是消渴病日久，外感湿、热、火、瘀毒或阳虚、阴虚，气血亏虚，凝滞血脉，气血运行不畅，脉络瘀阻而成。六淫邪气、内伤七情皆为毒邪，毒邪是脱疽动态发展的始动因素和关键环节。毒邪迟滞中焦，使气机不能升清降浊，久则痰湿内生;寒毒为阴邪，主收引，寒凝血脉而发病;热毒为阳邪，伤津耗液，则炼血成瘀;热毒更易耗损营阴，营阴不足必助毒势，脉络失养则因虚成瘀。临床外治应兼顾诸多方面，所以中医外治重在清热解毒，方可遏邪发展，活血生肌。

生肌玉红膏为《外科正宗》的经典方剂，流传至今，广为中医外科、伤科所推崇，为活血生肌的代表方药，在治疗糖尿病足方面疗效可靠，其主药当归为血中之要药，补血养血，活血散瘀，白芷消肿止痛、排脓长肉，血竭活血生肌定痛，配佐紫草凉血解毒，轻粉化腐去脓，加甘草解毒助生新肌，益气和中，调和诸药，另用蜂蜡、麻油性味皆甘淡平，生肌止痛，兼做赋形剂。诸药相合，标本兼顾，共奏清热解毒，活血化瘀、润肤生肌之效。外敷生肌玉红膏治疗糖尿病足能够保持创面湿润，减少创面炎症反应，逐渐蚕食坏死组织，增加表皮生长因子，抑制炎性因子，推动肉芽组织生长，保持创面鲜润红活等[22-23]。姚昶等[24]学者造模糖尿病足大鼠溃疡，外用生肌玉红膏发现大鼠肢体血流灌注值明显高于对照组，抑制缺血组织坏死，构筑血管新生，改善微循环，加快破损组织修复。孙桂芳等[25]报道生肌玉红膏可能通过TGF-β1/Smads信号通路显著下调P-Smad2和P-Smad3的蛋白，抑制其向肌成纤维细胞转分化及胶原的产生和分泌，加速创面愈合并预防增生性瘢痕的形成。

本研究共纳入9篇RCT文献，共9个研究，共696例，所有研究均提及随机分组。2篇文献[14-15]采用随机数字表分组，余文献[8-11，13-15]仅指出随机分组，未明确说明具体分配方法;纳入的全部文献未说明是否为盲法，隐藏分配方法也未提及;9篇文献纳入患者均未退出实验;9篇文献均未说明是否存在选择性报告和其他偏倚。Meta分析结果显示，生肌玉红膏能显著减少创面愈合时间，提高总有效率，差异有统计学意义（P<0.01）。对空腹血糖的影响差异无统计学意义（P>0.05），提示生肌玉红膏可能对血糖控制无明显关联。对不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05），需收集大量样本进一步研究。

本研究存在一定局限性：1）纳入研究中创面愈合率计算标准不同或者并未标明，导致主要结局指标中缺乏创面愈合率，对结果的评价造成偏倚风险。2）研究中纳入糖尿病足Wagner分级不一致，对溃疡疗效评判存在偏倚。3）缺乏对灰色文献的检索（如未发表的资料、专题讨论会议记录等），且预检索时没有符合纳入标准的外文文献，因此不可避免测量、实施、发表等偏倚风险。

当前证据表明，生肌玉红膏外敷治疗糖尿病足溃疡临床疗效显著，有利于创面修复，未见明显不良反应，安全性相对较高。但目前临床RCT研究数量不足，盲法和隐藏分配方法未详细说明，导致纳入证据等级偏低，需更多高质量、多中心、大样本的临床随机对照试验。

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（2020-12-07收稿 责任编辑：王明）