多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘的Meta分析及治疗策略

杜丰+续畅+黄凤+沈素

[摘要] 目的 采用荟萃分析系统评价多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘的临床疗效。 方法 通过检索CNKI、CBM、VIP、万方及美国PubMed数据库，收集多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘的随机对照试验，采用RevMan 5.3软件进行荟萃分析。 结果 共纳入文献6篇，患者累计573例。分析结果显示，多索茶碱联合布地奈德可显著提高支气管哮喘患者肺通气相关的第一秒用力呼气容积与肺活量（P<0.01），但对用力肺活量无明显改善作用（P>0.05），而两药联用可显著提高治疗支气管哮喘的总有效率（P<0.01）。 结论 多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘总体有效。

[关键词] 多索茶碱；布地奈德；支气管哮喘；Meta分析；治疗策略

[中图分类号] R562.25 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）23-0074-04

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effects of doxofylline combined with budesonide in the treatment of bronchial asthma by Meta-analysis. Methods The randomized control trails of treating bronchial asthma by doxofylline combined with budesonide were collected through searching CNKI， CMB， VIP， Wanfang and PubMed. RevMan 5.3 software was adopted for the Meta-analysis. Results A total of 6 literatures were enrolled with 573 patients. The forced expiratory volume in one second and vital capacity was significantly improved by the application of doxofylline combined with budesonide（P<0.01） shown by the result of analysis， however， no obvious improvement was seen in the forced vital capacity（P>0.05）. The total effective rate of treating bronchial asthma was significantly increased by the combination of two drugs（P<0.01）. Conclusion Doxofylline combined with budesonide is overall effective in treating bronchial asthma.

[Key words] Dxofylline； Budesonide； Bronchial asthma； Meta-analysis； Treatment strategy

支气管哮喘（bronchial asthma）是指由多种炎性细胞介导的慢性变态反应性气道炎症疾病[1]。该病的主要临床症状为胸闷、咳嗽、喘息、胸痛、乏力、呼吸困难等[2]。支气管哮喘是呼吸系统最为常见的慢性疾病之一，据流行病学调查显示，我国14岁以上人群的支气管哮喘发病率为1.24%，14岁以下人群的支气管哮喘发病率为3.02%，目前患病总人数约为2000万，由此造成的医疗费用约为600亿元/年[3]。由此可见，支气管哮喘作为我国的高发疾病，不仅严重影响患者的生存质量，更给患者的家庭带来巨大的经济负担。但目前为止，该病的发病机制尚不十分明确，也未有能够彻底治愈该病的药物。因此，对支气管哮喘的机制及药物研究已成为当下的重点及难点，而我国的医务人员通过在临床实践中不断探索与创新，获得了大量的临床一手资料。

多索茶碱（doxofylline），化学式为C11H14N4O4[4]，临床主要用于缓解支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎等由支气管痉挛引起的呼吸困难[5]。布地奈德（budesonide），化学式为C25H34O6，作为一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，可治疗各类型哮喘性支气管炎及支气管哮喘[6]。两药均是治疗支气管哮喘的常用药物，近年来我国医务人员尝试将两药联用治疗支气管哮喘并取得了卓越的疗效，为进一步明确两药联用在治疗支气管哮喘方面的作用，笔者对近10年内多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘方面的临床研究进行了地毯式检索，并对符合条件的纳入文献进行了荟萃分析（Meta分析），从而用循证医学方法评价多索茶碱联合布地奈德在治疗支气管哮喘方面的有效性与安全性，为临床治疗支气管哮喘提供可靠的数据支持与合理化的用药方案。

1 资料与方法

1.1检索策略

根据由Cochrane协作网发布的文献检索策略，中文数据库以“多索茶碱”、“布地奈德”、“支气管哮喘”为检索词，检索万方、中国知网、维普、中国生物医学文献数据库；英文数据库以“doxofylline”、“budesonide”、“bronchial asthma”为检索词，检索由美国国立医学图书馆提供的PubMed数据库，检索时间设置为建库至2016年5月。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 已公开刊登的多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘的随机对照试验（RCT）文献，不限文种，不限地域。

1.2.2研究对象 临床诊断为支气管哮喘的患者，不限种族、年龄、性别、病程与地域。

1.2.3治疗措施 各组患者在治疗前均未服用任何与支气管哮喘相关的药物，观察组均为在抗感染、吸氧等基础治疗的同时联合多索茶碱静脉滴注及布地奈德雾化吸入治疗，对照组均为仅进行抗感染、吸氧等基础治疗，治疗周期不低于7 d。

1.2.4 结局指标 结局指标需包含治疗支气管哮喘的总有效率及反映肺通气功能变化的第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、肺活量（vital capacity，VC）及用力肺活量（forced vital capacity，FVC）。

1.2.5 排除标准 ①观察类研究；②数据经重复报道的文献；③病例报告、综述、经验总结、文摘类文献；④细胞或动物等基础医学研究；⑤未公开发表的研究；⑥无法获得全文的文献；⑦样本量<10的研究。

1.3统计学方法

参考“随机对照临床试验的Meta分析规范报告（QUOROM）[7]”的要求，使用RevMan 5.3软件对文献进行数据分析。所有文献以样本量、总有效率、第一秒用力呼气容积（FEV1）、肺活量（VC）及用力肺活量（FVC）值作为分析数据，各效应量均以95%可信区间（95%CI）表示。采用Chi2检验作为各纳入文献间异质性的检验方法，若各研究间I2≤50%，P≥0.1，则表明无统计学异质性，选用固定效应模型进行分析；若各研究间I2>50%，P<0.1，则表明存在统计学异质性，需分析导致文献间异质性的原因，选用随机效应模型进行合并分析。最终分析结果以森林图（forest plot）表示，发表偏倚分析结果以倒漏斗图（funnel plot）表示。P<0.05表示差异具有统计学意义，P<0.01表示差异具有高度统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况

如图1所示，检索CBM、CNKI、VIP、万方及美国的PubMed数据库，相关文献共计114篇。通过阅读文题及摘要而剔除的观察类研究、综述、文摘、病例归纳、重复题录、经验总结、实验与基础医学及无法下载全文的文献共计89篇，其余25篇均下载全文。阅读全文后，剔除非RCT文献、数据重复报道文献及结局指标与本研究不符的文献19篇。最终纳入文献共6篇，最大样本量为150例，最小样本量为47例，总样本量为573例。。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 第一秒用力呼气容积（FEV1）的Meta分析 如图2所示，Chi2检验结果显示，I2=16%（<50%），P=0.31（>0.1），表明各文献间无异质性，因此选用固定效应模型进行分析。由森林图可见，在基础治疗的同时，多索茶碱联合布地奈德治疗的支气管哮喘患者的第一秒用力呼气容积（FEV1）显著高于仅进行基础治疗的支气管哮喘患者[WMD=0.28，95%CI（0.25，0.32），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.2 肺活量（VC）的Meta分析 如图3所示，Chi2检验结果显示，I2=60%（>50%），P=0.03（<0.1），表明各文献间有异质性，因此选用随机效应模型进行合并分析。由森林图可见，在基础治疗的同时，多索茶碱联合布地奈德治疗的支气管哮喘患者的肺活量（VC）显著高于仅进行基础治疗的支气管哮喘患者[WMD=0.53， 95%CI（0.45，0.62），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.3 用力肺活量（FVC）的Meta分析 如图4所示，Chi2检验结果显示，I2=96%（>50%），P<0.00001（<0.1），表明各文献间有异质性，因此选用随机效应模型进行合并分析。由森林图可见，在基础治疗的同时，多索茶碱联合布地奈德治疗的支气管哮喘患者的用力肺活量（FVC）与仅进行基础治疗的支气管哮喘患者无显著性差异[WMD=0.24，95%CI（-0.03，0.51），P=0.08（>0.05）]。

2.2.4 总有效率的Meta分析 如图5所示，Chi2检验结果显示，I2=0%（<50%），P=0.53（>0.1），表明各文献间无异质性，因此选用固定效应模型进行分析。由森林图可见，在基础治疗的同时，多索茶碱联合布地奈德治疗的支气管哮喘患者的总有效率显著高于仅进行基础治疗的支气管哮喘患者[WMD=1.18，95%CI（1.11，1.26），P<0.00001（<0.01）]。

3 讨论

3.1 对支气管哮喘临床研究进行Meta分析的必要性

Meta分析是对相互独立的且具有相似研究目的、研究方法及研究对象的多个研究进行系统评价与定量分析的统计学方法[14]。目前，支气管哮喘的发病原因、致病机制、治疗策略与治疗药物的选择均不十分明确，且严重损害患者的呼吸系统，降低患者的生活质量，故对支气管哮喘的机制及药物研究已成为当前的研究重点及难点[15-17]。近年来，我国医务人员在临床实践中，对部分支气管哮喘治疗药物进行联合应用，并收集到丰富的临床数据。对以上文献进行荟萃分析，一方面能够减小单一临床研究的片面性与偶然性，另一方面还可以对多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘的有效性做出科学、正确、准确的评价[18-21]。

3.2纳入文献间异质性产生的原因分析

本研究对FEV1及总有效率的Chi2检验结果显示，各纳入文献间无统计学异质性；而对VC及FVC的Chi2检验结果显示，各纳入文献间具有统计学异质性。通过对各纳入文献的临床观察方法，推测导致文献间存在异质性的原因应该有以下几点：①多索茶碱、布地奈德的用量及疗程有所不同；②各纳入文献的基础治疗方案均以抗感染、吸氧为主，但所涉及到的药物品种、用法用量、剂型及生产厂家等均未提及；③多索茶碱及布地奈德的生产厂家及规格均不相同或未提及；④用于检测FEV1、VC及FVC的仪器均未提及；⑤各文献所收集的支气管哮喘患者的病程均不同或未提及；⑥各文献所收集的支气管哮喘患者的男女比例、年龄段及其他基础疾病均不同或未提及。

3.3 多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘的疗效分析

由上述分析结果可知，支气管哮喘患者在多索茶碱静脉滴注联合布地奈德雾化吸入治疗7 d以上时，患者的第一秒用力呼气容积（FEV1）及肺活量（VC）均显著高于仅进行基础治疗的患者（P<0.01）；而患者的用力肺活量（FVC）与仅进行基础治疗的患者无显著性差异（P>0.05），分析文献可知，在严亚军[12]、何清[11]、林强[9]及黎三明[10]的研究中观察组的FVC均显著高于对照组，仅裴旭东[13]的研究中观察组的FVC显著低于对照组，但观察组患者的总有效率仍显著高于对照组（P<0.01）。

由此可见，在肺通气方面，多索茶碱联合布地奈德可显著提高支气管哮喘患者的第一秒用力呼气容积（FEV1）及肺活量（VC），但两药对用力肺活量（FVC）的作用还有待考究。而在总有效率方面，提示多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘总体有效。

3.4 多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘的治疗策略

多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘的疗效肯定，两药联用可能成为该病的新型治疗策略。由纳入文献可知，各研究者对多索茶碱的用法用量大部分为0.2 g静脉滴注（1次/d），而布地奈德的用法用量大部分为0.5 mg雾化吸入（2次/d），基础治疗以抗感染、吸氧为主，治疗平均周期为12.8 d。

诚然，本文仅肯定了多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘的临床疗效，但并未对两药联用后对用力肺活量（FVC）有何影响进行深入探讨。今后，本课题组将对多索茶碱联合布地奈德对FVC的影响进行深入的临床研究，以完善两药在治疗支气管哮喘方面的临床资料。

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（收稿日期：2016-06-10）