甲状腺功能亢进症与心房颤动关系的研究进展

2021-01-03何亚菲林文华

中西医结合心脑血管病杂志 2021年4期

何亚菲，林文华

甲状腺功能亢进症是由于甲状腺过度活跃或储存的激素被动释放引起的，此外甲状腺激素过度治疗亦可引起甲状腺功能亢进，导致甲状腺功能亢进还是亚临床甲状腺功能亢进取决于甲状腺功能亢进的严重程度。甲状腺功能亢进是指甲状腺激素(TSH)被抑制(通常无法检测到)，三碘甲状腺原氨酸(T3)和/或游离甲状腺素(FT4)水平升高。亚临床甲状腺功能亢进症是指T3和FT4在正常参考值范围内，血清TSH检测不到[1]。TSH水平低于正常水平，可将甲状腺功能亢进症视为潜在疾病。甲状腺功能亢进症患病率为1.2%，其中显性患病率为0.5%，亚临床患病率为0.7%[2]。

1 新发甲状腺功能亢进与心房颤动的关系

甲状腺功能亢进是心房颤动的一个原因。一项大型临床研究对所有住院的新发甲状腺功能亢进症病人进行30 d随访发现，8.3%的病人新发心房颤动或心房扑动[2]。甲状腺功能亢进症病人冠心病、充血性心力衰竭、瓣膜性心脏病心房颤动发生率较高[3]。

2 心房颤动为甲状腺功能亢进症的预测因素

Selmer等[4]进行了一项大规模全国性队列研究，将门诊诊断为新发心房颤动的病人进行了13年随访，以确定他们是否会发展为甲状腺功能亢进症；在13年随访中，甲状腺功能亢进症发病率明显较高，尤其是51～60岁的男性人群。Selmer等[4]进行了较全面的研究，其临床应用包括对新发心房颤动病人进行甲状腺功能亢进症常规筛查。目前关于心房颤动后亚临床甲状腺功能亢进症发病率的研究较少，但常规甲状腺检查可筛查这一人群。甲状腺功能亢进诱发心房颤动的机制包括：甲状腺功能亢进症病人体内β1-肾上腺素能受体和M2-毒蕈碱受体自身抗体形成，可能在甲状腺功能异常之前引发心房颤动[5]；心房颤动基因易感性可能与甲状腺功能亢进有关[6]；病人甲状腺功能检查可能在正常范围内相对升高或下降，这种异常可能发展为心房颤动，并增加临床甲状腺功能亢进症风险[7]。

3 心房颤动和甲状腺功能亢进症关系的病理生理机制

心房颤动是由于杂乱的电活动致微小折返性心动过速所致。Lammers等[8]提出波长理论，描述一个波长是心房肌不应期和传导速度的乘积，根据这一理论，若病人波长较长，心房颤动会自行终止；心房肌不应期、传导速度或两者均足够小，波长足够短才能引起心房颤动持续发作。关于心房颤动机制存在其他理论，包括解剖基质存在和异位心房电位。上述任何一个异常均可能导致心房颤动，患有甲状腺功能亢进症和正常甲状腺功能的心房颤动病人病理生理机制不同。甲状腺功能亢进症病人甲状腺激素升高改变心肌细胞膜β1肾上腺素能受体和M2受体，导致交感神经功能增强、心动过速和心房不应期缩短。甲状腺激素在改变离子通道中发挥重要作用。Watanabe等[9]研究发现，甲状腺激素可影响小鼠心房主要离子通道mRNA表达和电流，甲状腺激素引起的主要变化：抑制L型钙离子通道mRNA表达、上调超速延迟振流性钾通道(Kv 1.5)mRNA表达，上述变化导致心肌细胞外向电流增加，内向电流减少，动作电位时程(APD)缩短。

另一项比较了甲状腺功能正常和甲状腺功能亢进右心房和左心房动作电位持续时间和全细胞电流的实验研究，结果显示：与左心房相比，甲状腺功能亢进症大鼠右心房电位时程明显缩短，心脏延迟整流钾电流增加，有利于房性心律失常发生[10]。Chen等[11]通过探讨甲状腺激素对家兔肺静脉心肌细胞致心律失常活性的影响，发现甲状腺激素通过下列机制促使房性心律失常的发生：延长动作电位时程；肺静脉心肌细胞自发活动增加；肺静脉搏动和非搏动心肌细胞延迟后除极发生率增加。

与上述研究的动物模型相似，甲状腺功能亢进症病人发生心房颤动是由于心房不应期缩短，交感神经张力增加，心率变异性降低所致。Wustmann等[12]注意到，与无心房颤动的甲状腺功能正常病人相比，无心房颤动的甲状腺功能亢进症病人室上性去极化发生率增加，治疗甲状腺功能亢进症后室上除极功能恢复正常，结果显示室上性去极化可能与甲状腺功能亢进病人发生心房颤动有关。Komiya等[13]将入选对象分为3组，Ⅰ组为无甲状腺功能亢进症的心房颤动病人，Ⅱ组为无甲状腺功能亢进症的阵发心房颤动病人，Ⅲ组为合并甲状腺功能亢进症的阵发心房颤动病人，所有病人均进行侵入性电生理检查，结果显示窦性心律时Ⅱ组右房电图异常发生率(67.1%)明显高于Ⅰ组(20.0%，P<0.001)和Ⅲ组(22.2%，P=0.009)；Ⅲ组心房有效不应期[(187±7)ms]明显短于Ⅰ组[(215±36)ms，P=0.019]和Ⅱ组[(208±28)ms，P=0.022]，Ⅲ组和Ⅱ组均可见心房内传导延迟。阵发性心房颤动和甲状腺功能亢进症病人心房电生理特征与单纯阵发性心房颤动不同，阵发性心房颤动和甲状腺功能亢进症病人不应期缩短和心房内传导延迟可增加心房颤动发生。心房颤动发病机制中，甲状腺功能正常和甲状腺功能亢进病人之间唯一的共同点是心房内传导延迟。

4 甲状腺功能亢进合并心房颤动病人的管理

4.1 亚临床甲状腺功能亢进与心房颤动的关系 Sawin等[14]研究显示，60岁以上亚临床甲状腺功能亢进症病人心房颤动风险增加了2.8倍。Heeringa等[15]认为甲状腺素与心房颤动的相关机制有3个方面：①活性T3与T3核受体结合，导致特定的心脏基因表达；②T3通过减少迷走神经张力，降低心率变异性，增加心律失常风险；③T3导致外周血管舒张，增加心脏前负荷并改变收缩。TSH被认为是发生心房颤动的一个独立预测因子，虽然并无监测甲状腺功能频率的指导方针，但对老年人甲状腺功能状态进行密切监测是很有必要的。

4.2 合并甲状腺功能亢进的心房颤动病人复律心房颤动和甲状腺功能亢进症病人由于存在心房顿抑，处于正常甲状腺功能状态8～10周并抗凝至少3周后可进行心脏复律。甲状腺功能正常或甲状腺功能亢进的心房颤动病人，复律治疗1年内复发风险较大，2年后复发风险更大。随着时间推移，复律失败概率显著增加[16]。Gurdogan等[17]研究显示，不论甲状腺功能如何，复律前长时间心房颤动是复律后心房颤动复发的预测因素，需进一步研究以确定存在甲状腺功能亢进症病史心房颤动病人是复律治疗的最佳人选。

4.3 甲状腺功能亢进症病人心房颤动的导管消融治疗目前，导管消融治疗甲状腺功能亢进症相关心房颤动疗效尚无明确共识。Ma等[18]探讨环状肺静脉消融治疗甲状腺功能亢进症性心房颤动的疗效，发现这是一种可行的治疗选择。一项病例对照研究评估有胺碘酮诱发的甲状腺功能亢进(amiodarone-induced hyperthyroidism，AIT)病史病人阵发性心房颤动的导管消融疗效，发现与无AIT病史的阵发性心房颤动病人相比，一次肺静脉隔离消融成功率较低[19]。AIT病史是房性心动过速的独立预测因素，心房颤动病人多次消融治疗后，与无AIT病史病人复发风险是相同的。Wang等[20]通过研究合并AIT的阵发性心房颤动病人早期射频消融的安全性和有效性，发现肺静脉隔离是安全有效的，虽然术后3个月内房性心律失常发生率较高，但肺静脉隔离术是一种安全有效的治疗方法。Machino等[21]对有甲状腺功能亢进史且甲状腺功能正常的病人进行射频消融和肺静脉隔离，并与无甲状腺功能亢进史的心房颤动病人进行比较，结果发现术后两组心房颤动风险无差异。Wongcharoen等[22]研究结果显示，有甲状腺功能亢进史病人一次消融后心房颤动发生风险较高，未评估多次消融后心房颤动复发风险。甲状腺功能亢进症合并心房颤动病人需恢复正常甲状腺功能状态至少3个月后进行射频消融。甲状腺功能正常合并持续性心房颤动病人可以考虑消融治疗；然而，由于复发风险较高，通常需要进行多次消融。

4.4 甲状腺功能亢进相关心房颤动的血栓风险心房颤动显著增加中风和血栓事件风险。目前指南推荐使用CHA2DS2-VASc评分系统评估病人脑卒中风险，并从抗凝治疗中受益。相关研究显示，不管CHA2DS2-VASc评分如何，特别是疾病早期，甲状腺功能亢进和心房颤动可独立增加血栓发作风险[23]。Chan等[24]进行的一项大型临床试验纳入1997年7月—2011年12月9 727例非瓣膜性心房颤动病人，基于CHA2DS2-VASc评分中传统危险因素分析，甲状腺功能亢进症合并心房颤动不独立增加血栓事件风险。患有心房颤动和甲状腺功能亢进症病人，目前有两条关于抗凝的主要建议；根据美国胸科医师学会意见，甲状腺功能亢进症不是心房颤动病人血栓形成的独立危险因素，抗凝应基于CHA2DS2-VASc评分；根据美国心脏病学院研究，甲状腺功能亢进症独立增加中风或血栓形成风险，不管CHA2DS2-VASc评分如何，病人应在甲状腺功能亢进症期间接受抗凝治疗[25]。相关研究中，使用CHA2DS2评分评估患有甲状腺功能亢进症和心房颤动病人抗凝治疗后获益情况，之后进行食管内超声以评估可能的血栓形成准确性，结果发现年龄是血栓形成的准确预测因素[26]，进一步阐明患有甲状腺功能亢进症和心房颤动病人，启动抗凝决策最好是在综合病人情况基础上。

4.5 甲状腺功能亢进症继发心房颤动的处理甲状腺功能亢进的病因主要有3种：自身免疫性疾病(Graves病)、毒性结节性甲状腺肿、毒性腺瘤。主要治疗方案是β-受体阻滞剂和抗甲状腺药物(丙硫氧嘧啶或甲巯咪唑)治疗。虽然β-受体阻滞剂是治疗甲状腺功能亢进症心律失常的一线药物，但某些心动过速心肌病病人可能存在血流动力学异常，在这种情况下，使用短效阻滞剂艾司洛尔评估病人耐受性[16]。血流动力学状态脆弱病人可考虑使用地高辛。由于肾脏清除增加、心房颤动交感神经张力增加、迷走神经张力降低及地高辛分布较大，因此，需要更大剂量地高辛，必须密切关注地高辛中毒[27]。β-受体阻滞剂使用禁忌证病人，可使用钙通道阻滞剂如地尔硫卓或维拉帕米。由于强烈负性肌力效应导致射血分数降低或血流动力学不稳定的病人，应避免使用这些药物。急性发作时可使用胺碘酮转为正常窦性心律，因为联合丙硫氧嘧啶等抗甲状腺药物可降低诱发甲状腺危象风险[28]。由于心房顿抑和血栓形成风险，若抗凝治疗不充分，必须谨慎使用复律治疗。目前，甲状腺危象期间抗凝建议尚无共识。甲状腺危象病人体内凝血因子Ⅷ、因子Ⅸ、纤维蛋白原、血管性血友病因子(vWF)、纤溶酶原激活物抑制剂-1和抗凝血酶Ⅲ缺乏，提高循环系统肝素的清除能力，理论上增加了病人因代谢变化引起的血栓事件风险[29]。是否对甲状腺危象病人进行抗凝治疗取决于临床医生，一些临床医生根据CHA2DS2-VASc评分选择抗凝，另一些不考虑其他血栓形成的危险因素，在甲状腺功能亢进期抗凝。

4.6 心房颤动和甲状腺功能亢进症病人药物节律控制约2/3的病人达到正常甲状腺状态8～10周后恢复正常窦性心律，心房颤动和甲状腺功能亢进症病人通常不建议使用药物进行节律控制[30]。恢复正常甲状腺状态后仍存在心房颤动的病人通常首选控制室率。胺碘酮可恢复甲状腺危象状态病人窦性心律，或对不能控制心室率的心房颤动病人进行慢性治疗。虽然胺碘酮在甲状腺功能亢进症性心房颤动病人中的应用尚无明确研究，但胺碘酮可引起甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。

胺碘酮引起的甲状腺功能亢进症称为AIT，并进一步分为两大类，北美AIT发病率约3%，缺碘地区病人发病率约10%。Ⅰ型AIT多发生于具有潜在甲状腺疾病病人中，暴露于胺碘酮治疗剂量的碘负荷(每200 mg口服片剂75 mg碘)导致甲状腺激素合成和释放增加，称为Jod-Basedow效应。Ⅱ型AIT是在甲状腺正常组织引起破坏性损害导致已合成的甲状腺激素释放，称为Wolf-Chaikoff效应。缺碘地区Ⅰ型发病率较高，补碘地区Ⅱ型更常见[31]。

Czarnywojtek等[32]认为，慢性胺碘酮治疗前甲状腺功能正常的甲状腺功能亢进病人使用预防性放射性碘可降低甲状腺功能亢进发病率，并有助于维持窦性心律。Kunii等[33]进行的一项研究观察苄普地尔在合并和不合并甲状腺功能亢进症心房颤动病人转换为窦性心律的疗效，结果发现无论甲状腺功能如何，苄普地尔是同样有效的。由于苄普地尔的副作用，若有尖端扭转性室性心动过速危险，该药在一些国家已禁止使用。

4.7 治疗甲状腺功能亢进症预防心房颤动临床甲状腺功能亢进病人无心房颤动情况下，为了降低潜在并发症风险，甲状腺治疗是必要的。对于65岁以上且TSH<0.1 mU/L的病人或年龄<65岁且TSH>0.1 mU/L，有症状或其他危险因素(如心脏病或二磷酸盐治疗)的亚临床甲状腺功能亢进病人，应进行亚临床甲状腺功能亢进症治疗[34]。