冠状动脉介入治疗中无复流现象的研究进展

张成茹，陈春红

1977年德国医生Gruentzig首次成功实施经皮球囊导管冠状动脉腔内成形术(PTCA)，自此开创了介入心脏病学新时代。随着医疗技术及医疗器械的不断发展与改良，经皮冠状动脉介入(PCI)已成为除药物、冠状动脉旁路移植术外，冠状动脉疾病的三大治疗手段之一。PCI可快速、有效、实时地开通梗死相关血管，使多数病人获益，但部分病人PCI术后反复出现胸痛、呼吸困难等症状，并可能恶性进展出现心源性休克、心脏停搏、恶性心律失常及急性心力衰竭等，即心肌无灌注的典型表现，这种现象成为无复流。现综述冠状动脉无复流机制、预防与治疗的研究进展。

1 冠状动脉无复流的机制

冠状动脉无复流现象指心外膜冠状动脉梗阻血管经球囊扩张、支架置入等操作后，开通闭塞血管，出现心肌血流和肌灌注减少等，并排除心外膜血管痉挛、剥离及原位血栓形成等因素。完成PCI后，导管室准确识别有无复流至关重要，通常应用心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级、校正的TIMI血流帧数计数(CTFC)、血管内超声等评估，若TIMI血流分级<3级，或前向血流达到TIMI 3级，但供血心肌无有效灌注，提示出现无复流。无复流是一种延迟进展性临床表现，一般表现为胸痛再发、恶性心律失常、呼吸困难甚至心力衰竭，可通过心电图ST段回落、心肌声学造影、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)及心脏核磁共振等进行评估。PCI术后出现无复流与心肌挽救疗效、大面积心肌梗死、5年死亡率增加等密切相关。早期识别、早期预防与治疗无复流可改变病人最终结局。将无复流分为结构性无复流及功能性无复流。

1.1 结构性无复流 多数结构性无复流具有不可逆性，分析原因是坏死心肌区域因内皮细胞肿胀及或水肿导致血管完整性丧失，心肌坏死程度取决于缺血严重程度及持续时间。

1.2 功能性无复流 功能性无复流多可逆性，分析原因为微血栓栓塞、微血管痉挛及再灌注损伤，且伴有活化的血小板及中性粒细胞等炎性因子积聚。

2 无复流现象的机制类型

Niccoli将无复流现象的机制类型分为5种[1]。

2.1 缺血性损伤 缺血性损伤首先在动物实验[2]中被认识到，结扎犬冠状动脉时间>90 min可见缺血区域毛细血管缺血性损伤改变。这些受损心肌区域常出现级联反应，表现为损伤的内皮血管引起血小板、中性粒细胞、红细胞等及炎性因子聚集，覆盖于受损内皮及或斑块的表面，缩窄管腔从而减缓血液流速，且缺血区域常伴有间质水肿、局部渗出等压迫微血管，进一步加重缺血。

2.2 再灌注损伤 长时间(>3 h)缺血后行再灌注治疗可能加重血管受损，分析可能机制为：炎症细胞及因子等形成的栓子流向下游区域血管可机械性阻塞管腔，炎症介质通过氧化应激增加氧自由基、线粒体，通过开放通透性转换孔引起细胞内钙超载、血小板异常增加，释放血栓素A2、血管内皮损伤，导致一氧化氮生成减少，心肌受损后可能出现自主神经功能失调、α肾上腺素受体亢进等因素均诱发或恶化血管收缩，因此，内皮细胞及间质加重受损，最终出现致死性再灌注损伤。

2.3 微血管功能障碍(MVO) MVO分为内皮依赖性及非内皮依赖性，微血管功能表现与病人机体情况密切相关，各种不同原因所致MVO均可影响冠状动脉血流储备能力，传统危险因素如年龄偏高、高血压、高脂血症[2]及抽烟等均可损害内皮血管细胞，长期慢性高血糖状态[3]导致血管舒张能力下降，慢性炎症亦是临床常见的有害因素，如C反应蛋白与冠状动脉血流储备指数呈负相关，免疫疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等病人血管功能异常发生率较高。此外，一氧化氮、雌激素、血管局部活性物质的代谢失调等因素均影响血管舒缩能力。

2.4 远端微血栓栓塞 介入手术过程中球囊扩张、支架置入时，血管粥样硬化物质碎裂形成的血栓碎片、激活的血小板及中性粒细胞等炎性因子增多，这些均可流向血管远端，栓子数量和(或)大小达到一定程度致远端微血管阻力明显升高。

2.5 个体易感性 个体易感性即为个体差异，或为遗传性，或为获得性。目前，针对无复流的基因干预尚未证实。因此，无复流现象个体易患性考虑主要为后天获得所致，多与病人大量抽烟史、高血糖、高脂血症等炎症导致血管长期慢性受损有关。

3 无复流的危险因素及风险预测

3.1 无复流危险因素 包括病人长期大量吸烟及饮酒史、合并高脂血症及高血糖、合并肾病、合并类风湿关节炎或系统性红斑狼疮等慢性炎症性疾病、术前出现心源性休克、低血压、恶性心律失常、室壁张力大等，术中应用旋磨术、旋切术、抽吸不当、球囊扩张次数较多、造影剂剂量过大、术式复杂等，分析原因为内皮受损、炎性因子增多、血栓负荷重、血液黏稠度高、冠状动脉灌注压低等[4]。

3.2 风险预测 PCI术前应用SYNTAX评分可有效预测无复流发生，有研究发现，中性粒细胞与淋巴细胞比值是无复流的独立预测因素[5]，C反应蛋白与白蛋白比值具有较高的临床预测价值；其他预测指标包括C反应蛋白、白蛋白水平、白细胞计数等；血管因素包括血管弥漫病变、高血栓负荷、梗死相关血管粗大、瘤样扩张、钙化病变、静脉桥血管等。此外，发病至行PCI时间过长亦可增加无复流发生风险。

4 冠状动脉无复流的药物治疗

4.1 新型P2Y12受体拮抗剂 包括氯吡格雷及新型药物替格瑞洛、普拉格雷、坎格瑞洛等，氯吡格雷联合阿司匹林是目前推荐的冠心病抗栓策略，但低反应性是氯吡格雷的不足。CREATIVE研究证实，双抗联合西洛他唑可显著降低血小板低反应性和主要心血管不良事件(MACE)发生率，且未增加出血风险[6]。有研究证实，普拉格雷、替格瑞洛相较于氯吡格雷可明显预防血栓事件，同时增加了出血风险[7]。替格瑞洛具有强效的抗血小板作用，有研究证实，替格瑞洛可有效降低无复流发生，减少PCI术后MACE发生，且未增加出血风险[8]。

4.2 糖蛋白ⅡB/ⅢA拮抗剂 替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗等属于非肽类酪氨酸衍生物，属于有效的可逆性非肽类抗血小板药物，通过抑制活化血小板与中性粒细胞、纤维蛋白原等聚集及与受损内皮细胞黏附，有效减少血栓形成、血管收缩，进而减少无复流，增加再灌注。目前临床应用较多的是替罗非班，具有起效快、半衰期短，停药后即可恢复血小板功能，PCI中防治无复流疗效值得肯定。2018年欧洲血运重建指南建议：ST段抬高型心肌梗死病人行直接PCI治疗，若出现无复流或血栓栓塞并发症，应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(Ⅱa，C)。

4.3 溶栓治疗 溶栓剂可直接激活纤溶酶原并转变为纤溶酶使血栓内纤维蛋白裂解，从而发挥溶栓作用。由于对各级血管内已形成的血栓均有溶解作用，故可减轻机体血栓负荷，恢复心肌灌注。溶栓操作简单易行，可在临床推广应用。目前关于ST段抬高型心肌梗死病人行冠状动脉内溶栓的研究较少，今后需要大量临床试验证实此结论。

4.4 山莨菪碱 山莨菪属于是非单一的M受体阻断剂，可调节微血管张力，改善和预防无复流现象，抑制血小板聚集，抗血栓形成、细胞凋亡及钙拮抗、抗氧化及清除过氧化物等。李伟等[9]发现，应用山莨菪碱可提高冠状动脉平均灌注压，进而增加心肌灌注，有效改善无复流现象，且该药安全，无严重毒副作用。

4.5 尼可地尔 尼可地尔是一种ATP敏感的钾离子通道开放剂并兼有类硝酸酯作用，前者通过封闭线粒体通透性转换孔[10]减少细胞内钙超载同时抑制中性粒细胞聚集与活化，从而预防再灌注性损伤，后者通过扩张冠状动脉，进而降低心脏前负荷。Sadamatsu等[11]发现，尼可地尔相较于硝酸酯类药物能显著改善冠状动脉慢血流型心绞痛症状。2018年，日本心血管干预和治疗协会[12]制定的《急性心肌梗死介入共识》推荐冠状动脉内应用尼可地尔处理无复流，认为该药与TIMI血流及左心室功能改善密切相关。

4.6 硝普钠 硝普钠是目前临床常用的血管扩张剂，可直接提供一氧化氮从而表现出强大且持久的血管扩张作用，有研究发现，硝普钠可有效预防无复流发生[13]，分析原因为硝酸甘油常依赖于血管内皮产生一氧化氮，且该药通常只作用于较大的冠状动脉。因此，硝普钠可有效改善梗死区域微循环。

4.7 腺苷 腺苷是一种主要存在于心肌及内皮的内源性嘌呤核苷，具有扩张血管、减少自由基生成、抑制血小板聚集等作用[14]。美国心血管造影和介入协会(SCAI)建议将腺苷作为防治无复流的一线药物。与标准PCI术相比，腺苷干预后肌肉坏死率明显降低，提示腺苷可减少PCI术相关的心肌损伤。腺苷可减少冠状动脉介入术后无复流发生，但病人术后半年生存率和防治再梗死及心力衰竭发生等并未获益，且腺苷易导致心动过缓、低血压及房室传导阻滞等不良反应。

4.8 钙离子通道拮抗剂 常用于治疗无复流的钙通道阻滞剂包括维拉帕米、地尔硫卓等，均属于L-型钙离子拮抗剂，通过降低细胞内钙离子而扩张内皮依赖性血管，从而改善心肌灌注[15]。有研究发现，冠状动脉内应用地尔硫卓可降低无复流发生率及术后半年MACE发生率[16]。但钙离子拮抗剂具有一过性房室传导阻滞的风险。

4.9 他汀类药物 他汀类药物属于羟甲基戊二酸单酰-辅酶A还原酶抑制剂，可有效降低胆固醇，具有稳定斑块、保护血管内皮、抑制血小板活性、抗炎、抗氧化等作用。动物实验发现，他汀类药物可减少心肌缺血-再灌注后无复流发生。相关研究发现，与常规剂量他汀类药物相比，强化他汀类药物治疗可进一步降低冠心病病人心血管事件的发生率[17-18]。

4.10 中药 麝香保心丸具有调节血管舒缩、促进血管新生、保护血管内皮等功能，对缺血性心肌病及扩张型心肌病均有良好的作用。通心络含有多种中药成分，可显著减小再灌注后心肌无复流面积。参麦注射液、参附注射液、丹红注射液等均可改善再灌注损伤。

4.11 其他 环孢菌素A、利拉鲁肽[19]、胰岛素抵抗治疗[20]、血管生成素4、环丝氨酸等药物的小样本量研究发现对无复流有改善作用，未在临床中广泛应用，今后需要大样本临床数据支持。

5 冠状动脉无复流的非药物治疗

5.1 血栓抽吸 血栓抽吸存在一定的争议。TAPAS试验指出，血栓抽吸组心肌呈色分级(MBG)更高，随访12个月死亡率更低[21]，美国心脏病学会/美国心脏学会/心血管造影与介入治疗协会血运重建指南已将常规血栓抽吸作为Ⅲ类推荐。

5.2 远端栓塞保护装置 PCI手术时，在靶病变远端放置一个回收并阻挡血栓及斑块碎片的装置是否可降低无复流发生？ST段抬高型心肌梗死病人应用远端保护装置可抽取出血栓及斑块碎片，但未提高心肌再灌注水平或改善远期预后，考虑可能是ST段抬高型心肌梗死病人行PCI过程中形成的栓子偏小且数量较多有关。目前暂不推荐将远端栓塞保护装置作为临床常规应用。

5.3 主动脉内球囊反搏 主动脉内球囊反搏装置通过增加舒张期冠状动脉血流，进而增加心肌灌注。冠状动脉介入出现顽固性无复流且同时伴有血流动力学不稳定的病人应用主动脉内球囊反搏，可显著减少无复流发生并降低MACE发生率。

5.4 延迟支架置入 延迟支架置入较直接支架置入能显著减小心肌梗死面积并减少无复流发生。因此，2017年欧洲心脏病学会非ST段抬高型心肌梗死指南提出不推荐常规使用此方法。

5.5 缺血预适应及缺血后适应 缺血预适应指远离局部缺血器官部分反复多次的可逆性缺血刺激，使局部器官耐受长时间缺血，从而保护缺血器官。缺血后适应指长期缺血后再灌注早期，反复短暂再灌注与缺血的循环刺激可减轻心肌缺血再灌注损伤。目前这些研究确切机制尚不明确，基础研究[22-23]及小样本研究[24-25]得到阳性结论，仍需大样本研究支持。

5.6 其他 其他预防无复流的非药物策略包括低温疗法、冠状动脉内供氧、M-Guard支架等新方法及新技术，但目前处于理论或基础研究阶段，有效性及安全性有待明确。

PCI术开通大血管后，前向血流恢复，需密切关注无复流发生，微循环得到有效灌注，才能达到挽救心肌、保护心脏功能的目的。无复流发生机制复杂，且通常不是一种原因所致，从危险因素出发，优化PCI术过程，充分认识无复流，采取有效手段可使病人获益最大化。