睡眠对致痫灶定位影响的研究进展

袁 潇，孙美珍

癫痫是常见的神经系统疾病，全球有超过5 000万例癫痫病人，其中61.7%的癫痫为局灶性癫痫，约30%的病人不能有效控制癫痫而停药[1]。手术治疗为难治性癫痫病人带来了希望，关键是术前评估对致痫灶的准确定位[2]。有研究证实，睡眠与癫痫关系密切，二者有共同的生理基础，约1/3的癫痫在睡眠中发作[3]。不同的睡眠阶段对发作间期痫样放电影响不同，非快速动眼睡眠(non-rapid eye movement，NREM)与特发性全面性癫痫有共同的丘脑-皮层网络基础[4]，即睡眠纺锤波与棘慢复合波有相同的发生和起源[5-6]，该阶段促进发作间期痫样放电发生。快速动眼睡眠(rapid eye movement，REM)可促进脑干上行网状结构胆碱能神经元激活，消除丘脑-皮层环路中γ-氨基丁酸介导的同步放电振荡，导致皮层神经元去同步化，抑制发作间期痫样放电的产生及播散，从而有利于术前评估对致痫灶的准确定位。

1 睡眠生理与癫痫

根据脑电图不同特征将睡眠时相分为NREM和REM[7]。

1.1 睡眠-觉醒节律 睡眠-觉醒节律涉及两类神经元并相互制约，即唤醒神经元和睡眠神经元。相关研究证实，睡眠神经元通过γ-氨基丁酸作为神经递质传递睡眠信息，而唤醒神经元之间涉及的神经递质种类繁多，包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素、血清素、谷氨酸、多巴胺和组胺等[1，7]。相关研究证实，上述递质在睡眠期分泌减少，但乙酰胆碱分子在不同睡眠阶段分泌功能存在差异，REM期分泌功能未下降，反而与清醒期一致[8-9]。

1.2 睡眠生理与发作期间痫样放电 发作间期痫样放电的产生与睡眠觉醒节律关系密切，丘脑及脑干网状结构不同睡眠时期分别促进大脑皮层同步化及去同步化，且同步化改变带来的神经生理电化学改变与全面性发作密切相关。睡眠时痫样放电神经元同步化和兴奋性增高，并且不同睡眠时相发作期间痫样放电、发作阈及神经元兴奋性不同[10]。NREM期睡眠促进发作间期痫样放电发生；反之，REM期睡眠抑制发作间期痫样放电传播，进而限制发作间期痫样放电的分布范围，从而有利于临床致痫灶的定位。

1.2.1 NREM期与发作间期痫样放电 Halász[4]研究证实，NREM期与特发性全面性癫痫共享相同的丘脑-皮层网络，因此，NREM期睡眠促进特发性全面性癫痫发作[1]。Gloor[5]进一步证实丘脑-皮层环路γ-氨基丁酸能神经元受到不同程度的抑制作用而产生睡眠纺锤波或棘慢复合波，其抑制作用减弱会增加脑神经元同步化，导致睡眠纺锤波转化为棘慢复合波，从而促进痫样放电。Yu等[11]研究证实，NREM 2期颞叶癫痫病人病灶侧脑区睡眠纺锤波数量、幅度和平均持续时间较正常侧明显减少，因此，睡眠纺锤波不对称分布也为致痫灶提供定位价值。

NREM期发作间期痫样放电增多且泛化[12-13]，NREM期上行脑干网状激活系统被抑制，同时皮层与丘脑非特异性核团之间的相互作用促使皮层同步化放电，脑电波趋于慢化和同步化，易产生痫样放电并泛化，表现为发作间期痫样放电，且NREM期睡眠拮抗重力的肌张力仍存在[14]，因此，过度同步化放电引起全脑泛化，可能产生与发作有关的运动，即出现癫痫发作。

1.2.2 REM期与发作间期痫样放电 REM期癫痫发作较罕见，且出现的发作间期痫样放电更局限[13]。REM期睡眠脑干上行网状激活系统增强引起丘脑皮层去同步化，半球间通过胼胝体冲动传播强度减弱，从而衰减双侧同步性癫痫放电，抑制癫痫发作及发作间期痫样放电，因此，REM期是睡眠周期中有效的抗癫痫状态[15]。

1.2.3 分子机制水平 不同神经递质分子对癫痫的作用不同，在生理睡眠中PGD2可抑制癫痫发作，血清素和组胺不仅可促进觉醒，并证实具有抗癫痫作用[16-18]。不同睡眠时相乙酰胆碱分泌功能不同，在NREM期分泌功能下降，而REM期与清醒期分泌增多[8-9]。

有研究证实，REM期和清醒期脑干网状结构胆碱能神经元传入冲动使丘脑神经元去极化，从而将不均一信息传递至大脑皮层，导致皮层神经元不以同步化方式自由放电，进而抑制痫样放电发生[1]。相反，NREM期睡眠中胆碱能神经元活性降低，此时皮层神经元以同步化方式自发放电，进而促进痫样放电发生[19]。

2 REM期对致痫灶定位的价值

近50年来，睡眠脑电图在癫痫诊断与定位中发挥重要作用。NREM期睡眠可增加发作间期痫样放电发生率，而REM期睡眠可抑制发作间期痫样放电扩散并限制痫样放电区域。因此，REM期睡眠为局灶性发作癫痫病人致痫灶提供准确的定位信息。但REM期睡眠对致痫灶的定位价值存在争议[20]。Ochi等[21]研究纳入6例结节性硬化继发颞叶癫痫病人，症状学、神经影像学和脑电图在癫痫灶定位不相符情况下，根据REM发作间期痫样放电分布脑区进行手术切除，其中4例病人手术结果良好。Sammaritano等[22]报道，清醒期脑电图双颞区棘慢复合波发放的癫痫病人中REM期较NREM期定位价值更高。Malow等[23]报道1例继发于颞叶内侧胶质瘤的难治性颞叶癫痫病例，病人头皮脑电图、发作期脑电图及颅内电极均记录到双侧颞叶孤立痫样放电，但REM发作间期痫样放电局限于胶质瘤脑区，在进行肿瘤和同侧杏仁核、海马切除手术后，病人3年无癫痫发作。

Lieb等[24]研究共收集10例病人，其中2例REM期发作期间痫样放电分布与最终的致痫灶不符。Genton等[25]报道了1例Landau-Kleffner综合征病人，其REM期睡眠增加痫样放电并播散至对侧脑区。因此，REM期睡眠定位局灶性癫痫病人致痫灶价值值得进一步研究。

3 致痫灶的研究进展

随着科学技术的进步及对癫痫病人致痫灶精确定位日益增长的需求，普通脑电图已无法满足临床定位的需要，继而出现可连续监测的视频脑电图及定位准确的颅内电极脑电图。尽管现代功能性核磁影像学研究可减少术前侵入性监测的需要，但目前定位致痫灶的黄金标准仍是颅内电极脑电图，正电子发射断层扫描、单光子发射计算机断层成像或脑磁图单独或联合使用不能代替颅内脑电图。随着技术发展及进步，图像融合技术将成为定位致痫灶的发展方向，各种技术的融合将极大缩短检查时间，提高致痫灶定位的准确性[2]。

通过总结睡眠与癫痫存在的共同生理基础，提出了不同睡眠时段对发作间期痫样放电的影响，关注REM期定位确定局灶性癫痫致痫灶的临床价值，从而为术前评估局灶性癫痫病人致痫灶，提供一种无创、经济且简便易行的方法。