中药有效成分多靶点治疗癫痫的研究进展

李 欢，廖现秋，卢 玲，汪顺贵，玉 倩，李华霞，刁丽梅

癫痫是一种神经系统疾病，具有发作性、短暂性、重复性和刻板性的特点，频繁的癫痫发作造成不可逆性神经功能损害。有研究显示，全球约7 000万例癫痫病人，每年新发病病人约240万例[1]。西药是治疗癫痫的主要措施，但副作用大且易反复；中医中药治疗癫痫具有疗效好、副作用小等优势逐渐受到学者重视，中药及有效成分的作用靶点在预防和治疗癫痫方面取得了显著疗效。现综述中药有效成分调控海马区域相关蛋白及因子、清除氧自由基、调节氨基酸及炎性因子等多靶点及机制治疗癫痫的研究进展。

1 中药有效成分调控海马区域相关蛋白基因治疗癫痫

神经保护机制对癫痫发作的预防和治疗具有重要意义，通过调控相关蛋白水平，可减少海马神经元损害进而达到治疗癫痫的目的[2]。严瑶瑶等[3]通过建立颅脑损伤模型，结果发现钩藤能减少胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性细胞数量和转化生长因子β2(TGF-β2)蛋白表达(P<0.05)，减少脑部异常放电，减轻脑水肿(P<0.05)，具有神经功能保护作用。欧阳龙强等[4]研究表明，黄芩苷通过上调抗凋亡基因B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)表达，抑制凋亡因子天冬氨酸蛋白水解酶-3(Caspase-3)、Bax表达，发挥抗细胞凋亡作用，从而减少癫痫发作频次。柳朝阳等[5]研究川芎嗪对癫痫大鼠血清白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)表达的影响，结果发现川芎嗪在致痫前干预可有效缩短癫痫大鼠发作潜伏期。林青等[6]给予癫痫持续状态模型大鼠腹腔注射姜黄素，认为姜黄素可降低海马神经元S蛋白-β(S-100β)蛋白水平，发挥神经保护作用，其机制可能通过减少S100B阳性细胞数量，抑制星形胶质细胞异常激活。赵爽等[7]发现，灵芝三萜化合物或外源性神经节苷脂(GM1)可降低炎性因子含量，推测灵芝三萜化合物或外源性神经节苷脂(GM1)可能通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性，降低S-100β、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、C反应蛋白(CRP)及降钙素基因相关肽(CGRP)蛋白表达，发挥脑神经保护作用。上述研究显示，海马区多种蛋白及因子参与癫痫发病过程，通过药物靶向调控作用于相关海马区的蛋白基因，可减少炎症反应并抑制神经元异常放电，改善脑神经功能损害。上述研究包含了钩藤、黄芩苷、川芎嗪、姜黄素、灵芝三萜等不同中药有效成分，通过调控海马区TGF-β2，Bcl-2、Caspase-3、IL-6、TNF-α、S100B、MAPK14等不同蛋白及因子表达，从而减少癫痫发作的潜伏期。

2 中药有效成分通过清除氧自由基治疗癫痫

相关研究显示，氧化应激与癫痫发病密切相关，而自由基清除剂对脑神经元具有保护作用，因此具有抗氧化应激、清除氧自由基作用的药物治疗可能改善癫痫症状[8]。庞博等[9]研究发现甘松、石菖蒲通过抑制氧自由基损伤，降低过氧化物酶活力，从而减少神经细胞凋亡。可能是通过激活核因子E2相关因子2(Nrf2)或血红素加氧酶1(HO-1)通路，提高抗氧化应激因子Nrf2及HO-1水平，提示甘松、石菖蒲的有效成分具有强抗氧化作用。龚磊等[10]发现石菖蒲挥发油可增强超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)含量，减轻氧自由基对脑神经元损伤，具有抗惊厥作用。杨江河等[11]实验发现红景天苷(Sal)可缩短癫痫大鼠到达平台潜伏期，提高癫痫大鼠学习记忆认知功能，可能是由于癫痫发作后SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽(GSH)表达水平明显降低，而红景天苷预处理可逆转其相对含量，显著降低MDA水平。此与张军臣等[12]研究槲皮素对癫痫大鼠抗氧化应激结果一致，表明红景天苷在抗癫痫机制作用方面可能与槲皮素有类似的药理功能。刘健翔等[13]发现造模前后给甘草黄酮均能显著降低模型小鼠自发性癫痫的发作频率，且能显著减轻致痫后氧化应激导致的神经元死亡及学习记忆障碍，分析可能与甘草黄酮的强抗氧化活性相关。王青梅等[14]发现和厚朴酚可缓解癫痫发作导致的氧化应激和自噬降解障碍，减少神经元凋亡数量，提高学习记忆能力。姜珊等[15]实验发现丹参酮ⅡA可减轻癫痫所致认知功能障碍。由此可见，甘松、石菖蒲、红景天苷和甘草黄酮、和厚朴酚、槲皮素这些有效成分可不同程度地清除氧自由基，保护脑组织，提高认知功能。

3 中药有效成分调节氨基酸水平治疗癫痫

癫痫的发生发展过程与谷氨酸、γ-氨基丁酸及甘氨酸等多种脑内氨基酸类神经递质失调密不可分[16]。赵辰生[17]实验结果显示，经银杏叶提取物预处理后N-甲基-D-天冬氨酸受体(NR2A)阳性表达率减少，神经肽(NPY)阳性表达率提高，证明抗癫痫机制可能通过稳定NPY、NR2A表达有关，从而减轻兴奋性神经毒作用。潘永丽等[18]通过观察天麻素对戊四氮诱导癫痫模型大鼠丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(p-AKT)和Caspase-3的影响，发现天麻素可明显减少海马区细胞变性坏死，降低p-AKT、Caspase-3蛋白的表达，认为天麻素发挥治疗癫痫的作用与此机制相关。陈力[19]研究柴胡皂苷对癫痫大鼠皮质和海马区谷氨酸、γ-羟基丁酸含量的影响，结果发现柴胡皂苷组皮质和海马区γ-羟基丁酸阳性细胞数较多(P<0.05)，认为柴胡皂苷通过提高癫痫大鼠γ-羟基丁酸免疫反应阳性细胞数量，降低癫痫大鼠皮质和海马脑区兴奋性氨基酸谷氨酸水平，从而改善皮质和海马脑区神经紊乱结构，减轻神经损害，起到治疗癫痫的作用。李敏等[20]实验动物模型发现，白藜芦醇可保护海马神经元，减少海马自发放电频率，稳定癫痫大鼠脑组织谷氨酸和γ-氨基丁酸水平，发挥抗癫痫作用。傅思莹等[21]实验证明β-细辛醚通过下调氨基酸调控电压门控系统Na+、K+离子通道，调节兴奋性与抑制性神经递质含量，减少癫痫发生。通过银杏叶提取物、天麻素等中药有效成分调控氨基酸水平实现抗癫痫作用。

4 中药有效成分调控炎性因子治疗癫痫

癫痫的发病机制与炎症反应有关，调节相关炎性因子是防治癫痫的策略之一。张桐[22]发现复方丹参片能显著抑制患儿血清NSE、IL-6和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，改善脑组织微循环及代谢，降低脑神经元损害，从而改善癫痫病人记忆功能。晏玉奎等[23]将26只癫痫大鼠随机分为虎杖苷组、对照组，每组13只，治疗1个月后，虎杖苷组海马区P-糖蛋白(P-gp)表达含量优于假手术组(P<0.05)，且虎杖苷组可减少癫痫发作频率及缩短持续时间(P<0.05)，说明虎杖苷可能通过减轻炎症反应损害，进一步下调氧化应激表达产物及P-gp表达水平，发挥抗癫痫的作用。Chen等[24]实验研究发现，天麻素可抑制促炎症细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)和TNF-α表达，同时增加抗炎细胞因子白细胞介素-10(IL-10)表达水平，减少癫痫发作评分，延长间歇期，提高脑电图疗效。王国辉等[25]发现灵芝三萜化合物不仅具有益气滋阴、扶正固本功效，还可抑制炎性细胞因子表达，修复损伤海马细胞。上述研究提示炎性因子在癫痫发展中发挥关键作用，中药有效成分可减轻脑内神经炎症，减少癫痫发作频次并有效改善癫痫病人认知功能。

5 中药有效成分其他途径治疗癫痫的作用

吁诚铭等[26]发现茯苓皮总三萜具有抗癫痫活性并减少神经毒性的作用。Visweswari等[27]发现积雪草提取物在戊四氮(PTZ)诱导癫痫发作前干预，可降低乙酰胆碱含量，增强乙酰胆碱酯酶活性，从而抑制癫痫样活动。曾祥昌等[28]实验研究发现，人参皂苷C-K可显著增强癫痫发作间歇期。周燕利等[29]通过建立癫痫模型给予姜黄素治疗后发现通过调节Toll样受体4(TLR4)/核转录因子-κB(NF-κB)信号通路发挥神经保护作用。朱孔利等[30]研究发现，灵芝多糖可延长癫痫发作潜伏期或抑制癫痫发作，推测灵芝多糖可能通过激活MAPK信号通路，提高钙调神经磷酸酶和GSH-Px活性，降低癫痫大鼠海马区MAPK14活性，从而降低神经元兴奋性。上述结果表明，中药有效成分通过抑制胆碱酯能通路、靶向调节信号通路等发挥治疗癫痫的作用。

6 小 结

随着对癫痫作用机制的不断研究发现，癫痫的发生与诸多因素密切相关，包括海马蛋白、因子及相关信号通路参与调控，导致脑内神经炎症反应、氧化应激及氨基酸类神经递质失调，进而损伤脑部神经功能，最终诱发痫性发作。通过中药及有效成分作用于相关靶点或调控相关信号通路，可阻断炎症反应及氧化应激等一系列的连锁反应，从而起到保护神经元的作用，有效减少癫痫发作。