界嵴的特征与房性心动过速的关系

高超，崔振双，宋玮

房性心动过速（AT，房速），包含多种起源于心房而无需房室结参与和维持的心动过速，其机制包括自律性异常、触发活动及折返等。欧洲心脏病学会及北美心脏起搏和电生理学会联合专家组将规律性房速分为：①局灶性房速，归因于自律性、触发活动和微折返机制；②大折返机制，包括典型房扑和其他位于心房的具有固定大折返环的心房扑动。房速的发生、发展与心房的构造和内部特殊构成均相关[1]，随着心律失常介入治疗的迅猛发展，越来越多的房性心动过速通过射频消融术得到有效治疗，而界嵴（CT）作为右心房的独特解剖结构，在房性心动过速中的重要性已被发现并展开了诸多研究，本文旨在讨论界嵴的解剖、细胞组织学、电生理、自主神经控制等特征及其在房速中的作用。

1 界嵴的解剖学与形态学

当胚胎发育至第6～8周时，静脉窦右角连同上、下腔静脉与原始心房融合，形成界嵴，并将右心房分成由原始静脉窦成分为主的光滑部和由原始心房部为主的小梁肌部。处于原始起搏区域的起搏细胞也随着静脉窦的移行而集中分布于右心房的上部和界嵴的上部[2]。位置上界嵴处于右心房侧壁，起自上腔静脉前方，止于下腔静脉口前方的肌性隆起，与下腔静脉口前方的欧氏嵴（EV）相连续。界嵴是右心房的标志性结构，将右心房腔分为前、后两部分，即腔静脉窦和固有心房。

国外学者报道[3]界嵴的长度约42～51 mm，体积范围700～815 mm3，正常情况下二者均随年龄增加而缩减。国内学者对胎儿界嵴的调查结果为全程隆起者占22.2%；上2/3段隆起，下1/3平坦者占37.8%；上1/3隆起，下2/3平坦者占20%，全程平坦者占20%，成人界嵴研究后得出结论，界嵴全长4.41±0.22 cm，最宽0.48±0.02 cm，向前下发出6～10条梳状肌。根据界嵴的隆起情况分为4类，全程隆起者18.60%，上2/3隆起，下1/3平坦者27.9%，上1/3隆起，下2/3平坦者34.88%，全程平坦者18.60%[4]。

2 界嵴的组织细胞学

电镜下界嵴的细胞分为：①心肌细胞、P细胞和T细胞；②在界嵴深、浅层均可见到P细胞，多散在分布，但在界嵴上部可见P样细胞聚集成团；③T细胞，形态介于P细胞和一般心肌细胞之间。

3 界嵴电生理特性

3.1 界嵴细胞的自律性在胚胎发育中，原始起搏区域的P细胞随着静脉窦的移动而广泛分布于右房，房间隔及左房，而以右房和界嵴上部最集中。对犬类离体右房进行观察发现自发电活动有52%起源于窦房结，32%起源于界嵴，16%在窦房结和界嵴处同时发生。窦房结之外的这些起搏细胞可在心房组织中终身存在，虽然这些潜在异位起搏冲动在正常情况下被窦房结的冲动所掩盖而不显现，但在某些因素的作用下，前者的自律性增高或窦房结功能减退时，位于界嵴的起搏细胞可能会以心律失常的形式表现出来。

3.2 界嵴的离子通道和动作电位特性Avanizno等在研究兔界嵴细胞功能特征时发现表层和深层细胞动作电位不同，后者具有高振幅、上升速率大、长时程等特点[5]。界嵴细胞动作电位的形态和梳状肌细胞的不同，前者有较长的平台期，后者呈三角形，且这种形态上的差异是由瞬间外向钾电流（Ito）引起[6]，Jin等通过对兔界嵴的研究也有相似结论，发现界嵴细胞的动作电位时程长于梳状肌细胞，且界嵴细胞有自发Ⅳ相去极化的趋势，通过灌流异丙肾上腺素，可诱发界嵴出现快速阵发性的不规则节律。Giles等对兔界嵴Ito研究发现界嵴处的Ito电流密度小于梳状肌Ito电流密度，这种电流密度差可造成两个部位动作电位上的差异，构成折返的基础[7]。Yamashita等[8]对兔界嵴和梳状肌进行对比研究发现二者间Ito电流密度也存在上述差异，但电压依赖性L型Ca2+电流（Ica-L）两者无差别。而Feng等[9]通过对犬右房离子通道的空间分布进行研究却得出不同结论，他们发现Ica-L在界嵴的密度最大。Burashniko等发现界嵴上下不同部位，内外不同深度间存在复极化差异，界嵴上部外层APD50 ，APD90小于上部内层的APD50 ，APD90，但下部内外层间却没有这种复极化差异，下部外层APD50 ，APD90小于上部内层的APD50 ，APD90[10]。NiLius等在比较界嵴和右心房肌细胞动作电位时发现，周长（CL）对二者的影响也不同，CL增加时心房肌动作电位时程（APD）增加，界嵴的APD降低[6]。由此可见，正是由于界嵴自身APD和复极化过程与梳状肌、心房肌存在差异，都有可能导致折返性心律失常的出现。

3.3 界嵴的电传导特点缝隙连接作为心肌细胞之间主要的连接方式，主要有端-端连接和侧-侧连接两种方式，两种方式在细胞连接中的比例不同会影响电冲动的传导速度。对狗的心脏研究显示[11]心室肌细胞中端-端连接占53%，电冲动沿心肌细胞长轴传导速度比横轴传导速度快3倍，但界嵴处细胞端-端连接占77%，长轴传导速度比横轴传导速度快约10倍，通过免疫组化证实缝隙连接中不同连接蛋白（CX）的比例不同是影响电传导速度的主因，CX40传导速度最快，CX43次之，CX45最慢，实验发现犬类界嵴CX40的分布量是心室肌的4倍，而另外两种CX分布量无差异。此外，界嵴处的每一个细胞和6.4±1.71个细胞相连，但每一个心室肌细胞和11.3±2.2个细胞相连，这导致了电冲动在界嵴传导的波阵面较窄。

3.4 界嵴的神经支配特点自主神经张力的突然变化被认为是心房扑动（AFL）和心房颤动（AF）发生的重要因素。但是关于自主神经以及肾上腺素能神经刺激对界嵴有何影响的报道相对较少，既往通过研究犬的右心房，发现32%的自发电活动起源于界嵴。在去甲肾上腺素和乙酰胆碱均存在的情况下，窦房结和界嵴之间的优势兴奋可交替出现。这两个部位似乎对去甲肾上腺素的敏感性不同，对乙酰胆碱的敏感性却没有表现出差异。Zhao等[12]通过对犬的界嵴和梳状肌进行对比研究，发现相比梳状肌，去甲肾上腺素在更容易在界嵴部位诱发延迟后除极现象（DAD）以及DAD诱导的触发活动。界嵴上部和下部的肾上腺素能神经密度均显著高于梳状肌，而胆碱能神经和IK、ACh值在界嵴和梳状肌中无明显差异。一般普遍认为心房电生理的改变与离子电流的激活密切相关。肾上腺素能神经张力的改变可导致细胞内钙负荷。细胞内钙浓度升高导致更多的钙从肌浆网释放出来，从而引起瞬时内向电流，导致DAD[13]。因此，Ca2+超载是DAD发生发展的关键因素。作者的研究结果还表明，在没有去甲肾上腺素的情况下，Burst快速起搏不能在界嵴中诱发DAD和DAD诱发的触发活动，最终的结果可能表明界嵴上高密度的肾上腺素能神经在房性心律失常的发生中起重要作用。

4 界嵴在房性心动过速中的作用

根据上述对界嵴电生理特性的描述，可以发现界嵴、界嵴以外的心房其他部位及界嵴自身的不同部分在离子通道、动作电位、电传导、神经支配等方面均有其不同且独特的电生理特性，这些特性与自律性增高或折返类房性心律失常的发生息息相关。

4.1 界嵴与局灶性房速界嵴特殊的电生理特性使得其与局灶性房早、房速关系密切，Kalman等通过心内超声证实局灶性房速约2/3起源于界嵴，且界嵴上部居多[13]，Tada等利用体表心电图形态和心内电生理研究32例右房房速，结果显示17例位于界嵴，其中10例位于界嵴上部[14]。Cristina等通过对36例小于30岁的青年局灶性房速患者进行研究，结果示起源于界嵴占比最多，达28%，其次是肺静脉起源[15]。Gwilym等回顾性分析了548例局灶性房速消融手术，其中171例发生在界嵴。其他起源的房速患者相比，界嵴房速患者年龄更大（57.3岁vs. 47.3岁），女性更常见（72.9%vs. 59.1%），更易合并房室结折返性心动过速（17.1%vs. 9.7%），更易被程序性刺激诱发（81.5%vs. 58.9%），归纳出界嵴起源房速的特点：①需要程序刺激（PES）诱发的比例很高（81.5%），表明微折返可能是其发病机制；②界嵴房速患者年龄更大，年龄增加相关的界嵴重构为房速的产生提供了基质条件，印证了Kistler等早年发表的界嵴的电生理和电解剖变化是和年龄的相关报道；③女性更常见，虽然性别相关的具体机制尚不清楚，也印证了早些年Porter发表过的界嵴相关心律失常是和性别相关的研究[16,17]。但有小样本临床研究得出不同结论，Chahadi等[18]通过对63例房速患者进行消融治疗，证实界嵴起源占一半以上，男性偏多，且偏年轻，这种结论的差异性可能与样本量较小有关。

4.2 界嵴与房扑关系早在1992年，Frame在在制备犬的房扑模型中发现，在上、下腔静脉之间，即界嵴所在位置人工缝合造成内部屏障，在三尖瓣环作为天然屏障的协同下可成功获得房扑模型。后续基于上述界嵴特殊电生理特性的诸多研究发现无论是正常或是病理状态下的人和动物模型，无论是在窦律下还是在起搏状态下，界嵴都可出现频率相关的左向右或右向左的横向传导阻滞，而界嵴的横向传导阻滞与典型房扑的发生息息相关[19]，Norishige等发现界嵴的宽度和面积越大，横向阻滞的程度越重[20]，Nadir等在界嵴的横向阻滞是频率依赖和位置依赖的理论指导下，利用心脏超声研究界嵴不同部位（每5 mm）和局部横向阻滞的关系，通过起搏右房前下部和冠状窦近端，发现房扑持续时间与右房大小关系密切，与非房扑者相比，房扑患者的界嵴长度更长，宽度更宽，面积也更大，有趣的是，在起搏后出现横向阻滞的患者中，其界嵴的整体倾斜角度也更大[21]。此外Kimie等也利用心腔内超声做过相似的研究，主要是界嵴组织形态学特征在阵发性和持续性房扑中的差异，其研究结果显示持续性房扑患者的界嵴更厚且更连续，阵发性房扑患者的界嵴更薄且不连续[22]。

4.3 界嵴与房颤关系房颤因其心室率的不固定，在分类上并不属于规律性房速，房颤的机制研究已经持续了超过百年，但至今也没有完全阐明，目前有自律性局灶机制、多子波假说、心房电重构、自主神经活动、心房缺血、心房过度牵张、心房老化等多种理论用来解释房颤的发生和维持。自律性局灶机制中，1998年Haissaguerre等首次提出肺静脉内快速触发灶能够诱发阵发性房颤，时至今日环肺静脉电隔离术已成为当今房颤射频消融的基石，尽管肺静脉作为最常见的局灶起源点，与房颤的关系最密切，但局灶起源点也可以位于界嵴、上腔静脉、Marshall韧带等。Nalliah等利用Biosense Webster公司的PentaRay导管对合并呼吸睡眠暂停的房颤患者的右心房进行基质标测，与不合并呼吸睡眠暂停的房颤患者相比，前者的右心房存在更多的低电压区，尤其是靠近界嵴的右心房后侧壁，在界嵴及其附近可记录到更多的碎裂电位，认为右心房的电解剖改变，尤其是界嵴部位的基质重构，是影响房颤预后的重要因素[23]，该团队又对长程持续性房颤患者的界嵴、右房游离壁、左心房后壁进行高精密度标测，结果显示相较于其他部位，界嵴部位的转子（Rotor）更加多见，转子的出现可能是转瞬即逝，但可在特定部位再次出现，认为这种现象提示界嵴可能与持续性房颤的维持机制有关[24]。后续该团队通过与无房颤的患者相比较，发现持续性房颤患者界嵴部位的激动灶具有高度的不均一性，且转子的出现频次、转子的复现频次和因转子导致心肌部分激动的比例均升高，且在界嵴上易出现很多一过性的线性阻滞，这些界嵴部位的一过性线性阻滞在房颤的维持机制中可能发挥重要作用[25]。

综上，界嵴作为右心房的特殊结构，在解剖发育、细胞组成、电生理特性及神经支配等诸多方面具有其自身的特殊性，充分了解这一部位的各种特点以及在各种心律失常发病的相关性，有利于加深对心律失常的理解，有助于临床开展诊断和治疗。