NMDA 受体拮抗剂作为快速起效抗抑郁药物的研究进展

2020-12-27徐赛

四川生理科学杂志 2020年3期

徐赛

（雅安职业技术学院，四川雅安 625000）

抑郁症，又称为抑郁障碍，主要临床特征为情感低落、思维缓慢、意志活动减弱、认知功能受损和睡眠障碍等。该疾病的特点为患病率高、复发率高等。2017年，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）在发布的相关报告中指出，全世界患有抑郁症的人口比例高达4.4%，2005年至2015年期间，患有抑郁症的总人数增加了18.4%，有约2%-7%的患者最终死于自杀[1-2]。有资料显示，中国人中约20%存在抑郁症状，其中7%为重度抑郁，占据因疾病引起的经济负担第二位[3]。因此，

对抑郁症的研究愈加受到学者们的关注。

目前抑郁症治疗的措施主要是药物治疗，同时还配合心理干预治疗。临床上常用的传统抗抑郁药包括三环类抗抑郁药物（Tricyclic Antidepressive Agents，TCA），代表药物丙米嗪（imipramine）；单胺氧化酶抑制药（Monoamine Oxidase Inhibitor，MAOI）和四环类抗抑郁药（tetracyclica）等。

传统的三环类、四环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂具有起效慢（通常在2-4周）、疗效差、不良反应多、复发率高等特点，对伴有消极自杀观念或行为的抑郁症患者在症状发作期非常不利[4]。近年来，学者们在分子生物学方面对抑郁症的研究取得了突破，对抑郁症的发病机制和抗抑郁药的作用机制上都有了新的进展，其中重大突破是发现了在抑郁症的发病机制中起到重要作用的谷氨酸受体。本文将对NMDA受体系统的最新研究展开综述，为临床研究新型快速起效抗抑郁药提供新的思维方式和发展方向。

1 NMDA受体系统

近年来，学者们认识到氨基酸类神经递质，特别是谷氨酸（Glutamic acid，GIu）与γI氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）在抑郁症发病机制中的重要作用。脑功能影像学研究表明，在抑郁症发作期，患者顶叶皮质γ-氨基丁酸水平下降显著，谷氨酸水平升高明显[5-6]。研究表明，谷氨酸能神经递质系统在抑郁症的发病和治疗中发挥着重要的作用[7]。在对抑郁症的病原学和病理生理学研究中发现，谷氨酸作为神经传导因子（中枢神经系统），其功能的失调是重要影响因素。在神经递质的传导过程、突触可塑性的形成过程以及神经生长的调节过程都有谷氨酸受体的参与。目前，研究的谷氨酸受体主要聚焦在N-甲基-D-门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA）受体复合物上。Sapolsky发现了具有抗抑郁效应的离子型谷氨酸受体拮抗剂，该拮抗剂能够减弱由于应激导致的海马神经元损伤，并能够促使其再生[8]。

2 潜在的快速起效抗抑郁药

2.1 美金刚

美金刚（Memantine）是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂[9]。它可以阻断谷氨酸（GIu）浓度病理性升高导致的神经元损伤[10]。有研究表明，盐酸美金刚能改善记忆功能，主要是使大脑皮层与边缘系统的脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）mRNA的表达增加，使脑源性神经营养因子（BDNF）含量增加，从而产生对神经细胞的保护作用[11]。

有研究表明，在大鼠强迫游泳试验（Forced swimming test，FST）中，传统抗抑郁药与NMDA受体拮抗剂如美金刚联合应用能减少大鼠不动时间，明显增强抗抑郁作用[12]。全美娜等，发现20mg·kg-1的美金刚可改善应激大鼠蔗糖消耗，进一步通过多种检测手段，比如生物化学检测、病理检测、电生理分析和动物行为模型等，发现美金刚可以改善应激大鼠的前额叶皮层的突触可塑性、丘脑-皮层通路的脑电活动，使应激大鼠快感缺失改善、逆向学习能力提高。其机制可能是对应激模型大鼠的海马和前额叶皮层的NR2B受体表达有所上调[13]。说明美金刚可能有抗抑郁方面的研究前景。

2.2 氯胺酮

氯胺酮是非选择性NMDA受体拮抗剂。通过研究发现，氯胺酮对急性抑郁动物模型，比如强迫游泳试验（FST）有强大的快速起效抗抑郁作用，对慢性抑郁动物模型，比如慢性不可预知性应激试验(Chronic unpredictable stress test，CUST)同样有强大的快速起效抗抑郁作用。2010年Li等，通过实验得到，氯胺酮组有明显抗抑郁作用，对照组（氟西汀）没有显著的抗抑郁作用（腹腔注射30min后，氯胺酮组大鼠不动时间明显缩短，对照组大鼠没有显著差异）[14]。通过临床研究发现,小于麻醉剂量（0.5mg·kg-1）的氯胺酮（静脉注射）能够快速有效的缓解重度抑郁症及双相障碍患者的抑郁症状[15]。Messer等通过临床试验，发现静脉注射小剂量氯胺酮（0.5mg·kg-1）能使难治性抑郁症患者的抑郁症状在短时间内得到显著改善, 并且作用维持1周左右, 而应用传统抗抑郁药治疗的患者, 其抑郁症状并没有明显的改善[16]。

通过对氯胺酮的基础性研究和临床观察性研究的深入，氯胺酮速效强效的抗抑郁作用已被证实。氯胺酮的抗抑郁作用机制可能与迅速激活雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路有关, 它能使相关蛋白数量增加，突触兴奋性提高[14]。通过对mTOR信号通路的激活，可以使相关蛋白的翻译与合成增多，突触功能提高，进一步调节神经，产生对抑郁症状的改善作用[17]。氯胺酮在难治性抑郁症症状发作期的应用具有较大前景，但氯胺酮要在临床上推广应用，其安全性和有效性还需大量实验验证。

2.3 东莨菪碱

东莨菪碱是非选择性胆碱毒蕈碱型受体拮抗剂，对大脑皮质有明显的抑制作用。目前，对东莨菪碱的研究主要集中在治疗药物的成瘾性方面[18-19]。1972年Janowsky等首次提出关于抑郁症的发病机制可能与胆碱能平衡有关，之后人们把开发新型抗抑郁药的思路放在了胆碱能药物中[20]。1991年，Gillin等首次进行临床试验，给10名中度抑郁症患者肌内注射东莨菪碱（0.4 mg·d-1）连续3天，患者在首次注射给药2天后，汉密尔顿抑郁量表抑郁评分出现降低，与空白对照组有统计学差异，说明东莨菪碱在抑郁症的治疗中有一定的疗效[21]。Furey等发现重症患者静脉注射东莨菪碱（4.0 μ.0kg-1）可产生快速持久的抗抑郁作用[22]。之后，Drevets等在独立样本中再次验证了东莨菪碱4.0 μ.0kg-1的快速起效抗抑郁作用[23]。

关于东莨菪碱抗抑郁作用的作用机制研究较少。Voleti等研究发现，东莨菪碱可以使mTOR信号通路中的蛋白磷酸化水平升高、核糖体蛋白激酶合成增加，使mTOR信号通路上游的蛋白激酶磷酸化水平明显升高[24]。东莨菪碱可以逆转谷氨酸诱导的神经毒性对海马神经元的损伤，说明影响NMDA受体的表达也是东莨菪碱抗抑郁作用的作用机制之一[25-26]。通过这些研究说明，东莨菪碱的速效、长效抗抑郁作用机制可能与氯胺酮抗抑郁作用机制相似，可能是今后开发速效长效抗抑郁药物的新方向。