氯胺酮的快速抗抑郁作用及机制研究进展

宁爱玲，禹顺英，傅迎美

抑郁症(major depressive disorder，MDD)是心境障碍的主要类型，预计到2030年将成为全球疾病负担的第一大原因。目前临床上治疗MDD主要以抗抑郁药为主，虽然经典抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)在MDD治疗过程中具有良好的耐受性，但仍有一些不足，如起效慢、缓解率低等。氯胺酮是苯环己哌啶的衍生物，1965年Domino等[1]首次进行了氯胺酮的临床研究，发现该药物是一种有效的镇痛剂，常用作手术麻醉剂或麻醉诱导剂。此外，因其解离性、欣快性的特点用作毒品“K粉”。众多实验表明，氯胺酮还具有快速抗抑郁作用。本文将对氯胺酮快速抗抑郁作用、潜在机制及其对映异构体和代谢物等做简要综述，希望能使氯胺酮的良好抗抑郁效果获得人们的认识，并为改进氯胺酮的结构使其更适于临床应用提供信息。

1 氯胺酮的抗抑郁作用

2000年，Berman等[2]对7例MDD患者进行了随机交叉试验，在注射氯胺酮(0.5 mg/kg)72 h内，显示出抑郁症状的显著改善；这是首次报道氯胺酮快速抗抑郁的临床试验。随后一项研究表明单次静脉注射氯胺酮(0.5 mg/kg)可产生强大而快速的抗抑郁作用，其在输注后2 h内起效，并显著持续1周[3]。Irwin等[4]首次证明口服氯胺酮治疗MDD和焦虑症的有效性，MDD住院患者持续28 d每天口服氯胺酮(0.5 mg/kg)，给药后几乎立即出现抑郁症状的显著改善并持续至少1周，不良反应也非常微弱。之后，一项随机、双盲、交叉研究显示，鼻内氯胺酮(50 mg)在24 h内改善了MDD患者的抑郁症状，其耐受性良好，具有最小的精神模仿或解离效应；此研究为鼻用氯胺酮的快速抗抑郁作用提供了第1个受控的证据[5]。Loo等[6]进行了一个安慰剂对照试验，比较皮下、肌内注射和静脉注射氯胺酮的抗抑郁反应，发现具有相似的抗抑郁作用。然而，皮下注射的不良反应最少。Grunebaum等[7]的随机临床试验证实，与咪达唑仑相比，辅助氯胺酮能在24 h内显著降低MDD患者的临床自杀意念。Alberich等[8]从1篇临床试验、5篇队列研究、4篇病例报告中分析得出，氯胺酮也可治疗双相障碍，但其有效持续时间很短，不良反应一般发生在输注时，并在1～2 h内趋于完全消失。而且氯胺酮在MDD的小鼠模型中也有类似作用[9]。研究发现亚麻醉剂量的氯胺酮单次给药联合口服抗抑郁剂(艾司西酞普兰)有快速启动抗抑郁疗效的作用[10]。此外，也有Meta分析显示，氯胺酮治疗难治性抑郁症(treatment-resistant depression，TRD)有显著疗效，其对于TRD的治疗具有广阔的前景[11]。

2 潜在机制

氯胺酮是N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的非竞争性拮抗剂，在抗药性MDD和焦虑/抑郁的啮齿动物模型中显示出快速的抗抑郁活性，其潜在机制有涉及NMDA受体去抑制假说。这一理论假设抗抑郁剂对氯胺酮的反应是通过选择性阻断NMDA受体对γ-氨基丁酸(GABA)能抑制中间神经元的作用而启动的，这反过来又降低了神经元间的活动，导致锥体神经元的去抑制和谷氨酸能激发的增强。然后导致α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体激活，增强脑源性神经营养因子(BDNF)释放[12]，酪氨酸激酶受体B(TrkB)激活[13]，以及随后通过激活哺乳动物雷帕霉素(mTOR)的机制靶点来促进蛋白质合成[14]。另一个获得越来越多支持的理论是，氯胺酮阻断参与自发突触传递的突触NMDA受体，其使钙/钙调蛋白依赖性真核延伸因子2激酶(eEF2K)失活，导致真核生物真核延伸因子2(eEF2)去磷酸化，进而抑制海马BDNF蛋白的合成。该信号通路增强突触AMPA受体反应，从而产生抗抑郁疗效[15]。另有报道氯胺酮通过哺乳动物雷帕霉素复合物1(mTORC1)下游分子真核起始因子4E结合蛋白(4E-BPs)中的4E-BP1以及4E-BP2发挥抗抑郁作用，这种机制与海马脑区突触传递密切相关[16]。在此方面我国科研人员也有重大研究发现，Cui等[17]团队的研究首次揭示了大脑外侧缰核的簇状放电是MDD发生的充分条件，氯胺酮直接抑制外侧缰核中的NMDA受体，该区域编码负价信号并促进行为厌恶，并抑制神经元的突然放电以介导快速抗抑郁作用。另有报道提出氯胺酮代谢物作为氯胺酮抗抑郁药的关键介质[18]，通过在海马中引发突触功效，并以独立于 NMDA 受体的方式起作用。

3 氯胺酮的对映异构体及其代谢物

3.1 (S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮 氯胺酮分(S)-氯胺酮(右旋氯胺酮)和(R)-氯胺酮(左旋氯胺酮)，与(R)-氯胺酮相比，(S)-氯胺酮的镇痛和麻醉效力至少高两倍。有研究认为，(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮都具有抗抑郁作用。

Paul等[19]比较了氯胺酮和(S)-氯胺酮输液治疗两个TRD患者的效果发现，(S)-氯胺酮可能在耐药性MDD中发挥与氯胺酮类似的抗抑郁作用，而与氯胺酮相比，(S)-氯胺酮可能不良反应较少，并且耐受性更好。Daly等[20]一项多中心、双盲、随机研究采用(S)-氯胺酮鼻腔喷雾剂(56或84 mg)加口服抗抑郁药治疗TRD，发现在口服抗抑郁药治疗的基础上继续使用(S)-氯胺酮鼻腔喷雾剂，与服用抗抑郁药加安慰剂相比，在延缓复发方面具有明显的临床意义。Réus等[21]利用大鼠母婴分离抑郁模型研究单剂量氯胺酮(15 mg/kg)对母体剥夺成年大鼠大脑行为和与抑郁相关的氧化应激的影响，发现单剂量的(S)-氯胺酮能够诱导长期抗抑郁作用，并保护在母体剥夺后成年大鼠的氧化应激引起的神经损伤；这是第1个显示氯胺酮对母体剥夺成年大鼠具有长期抗抑郁和抗氧化作用的研究。Ebrahimi-Ghiri等[22]揭示联合使用无效剂量(S)-氯胺酮(2.5 mg/kg)和URB597(0.1 mg/kg)在雄性NMRI小鼠中可产生镇痛和抗抑郁的作用，提出联合应用氯胺酮和URB597可能是治疗MDD和疼痛的有效策略。Zhang等[23]通过悬尾试验、强迫游泳试验和蔗糖偏好性试验(SPT)等研究发现，单次剂量的(R)-氯胺酮在新生儿暴露于地塞米松(DEX)的幼年小鼠中产生了快速和持久的抗抑郁作用，表明(R)-氯胺酮比(S)-氯胺酮显示出更强的效力和更长的抗抑郁作用。为了阐明氯胺酮两种立体异构体潜在的治疗机制，Yang等[24]研究了其对BDNF-TrkB信号转导和特定脑区突触形成的影响，单次剂量的两种氯胺酮立体异构体可以在MDD的社会失败压力模型中产生快速的抗抑郁作用，(R)-氯胺酮可以在该啮齿动物模型中引发持续的抗抑郁作用。重要的是相对(S)-氯胺酮，(R)-氯胺酮似乎是一种有效、持久和安全的抗抑郁剂，因为(R)-氯胺酮没有精神病毒不良反应和滥用的可能性。此外，Hashimoto等[25]利用[11C]雷氯必利和正电子发射断层扫描(PET)发现单次输注(S)-氯胺酮(0.5 mg/kg)，而不是(R)-氯胺酮，导致猴纹状体中多巴胺D2/3受体的结合可用性降低。研究表明(S)-氯胺酮可引起纹状体中多巴胺的释放，并且其释放可能与(S)-氯胺酮的拟精神病作用有关。最近，Chang等[26]在慢性社会失败压力模型中比较了经鼻给药氯胺酮及其两种对映体对小鼠的抗抑郁作用和不良反应，抗抑郁作用的强弱顺序为(R)-氯胺酮>氯胺酮>(S)-氯胺酮；相反，不良反应发生的顺序是(S)-氯胺酮>氯胺酮>(R)-氯胺酮。因此，经鼻给药(R)-氯胺酮可能比氯胺酮和(S)-氯胺酮更安全。

3.2 氯胺酮代谢产物 氯胺酮主要经细胞色素P450 氧化酶代谢，其主要代谢产物为去甲氯胺酮(NK)、脱氢去甲氯胺酮(DHNK)和羟基去甲氯胺酮(HNK)等。Paul等[27]研究发现，NK及(2S，6S)-HNK在体外和体内都具有有效的药理学活性，并且有助于亚麻醉剂量的氯胺酮产生的分子效应，其均可激活mTOR信号通路，这与氯胺酮的快速抗抑郁作用有关，包括诱导突触发生和行为反应。Yang等[28]报道，(S)-NK在啮齿动物模型中显示出快速和持续的抗抑郁作用，(S)-NK在炎症和慢性社会挫折应激模型中的抗抑郁作用强于(R)-NK；与(S)-氯胺酮相比，(S)-NK不会引起行为和生化异常。综合考虑，(S)-NK可能是一种比(S)-氯胺酮更安全的抗抑郁药。Zanos等[29]在Nature发表论文显示，(2R,6R)-HNK都表现出了很好的抗抑郁作用，而且其不依赖于NMDAR抑制，但涉及AMPAR的早期和持续活化(海马突触中GluA1和GluA2增加)；此外还确定(2R，6R)-HNK缺乏与氯胺酮相关的不良反应。但Shirayama等[30]利用动物模型研究发现，(R)-氯胺酮比其代谢产物(2R，6R)HNK显示出更强的效力和更长的抗抑郁作用。另有研究发现(2R，6R)-HNK和(2S，6S)-HNK对不同的应激诱导行为有保护作用，(2S，6S)-HNK可以减轻雄性小鼠的习得性恐惧，(2R，6R)-HNK可以预防应激诱导的抑郁样行为。最近，有研究比较了(R)-NK、(S)-NK、(2R，6R)-HNK和(2S，6S)-HNK在慢性皮质酮(CORT)注射诱导的小鼠抑郁模型中的作用，结果表明(S)-NK和(2S，6S)-HNK在啮齿动物中具有强烈的快速和持续的抗抑郁作用[31]。

4 总结和展望

氯胺酮在MDD治疗方面的作用为其临床研究开辟了新的领域，氯胺酮及其对映异构体以及主要的代谢产物在长期大剂量使用中产生的不良反应，仍是有待解决的问题。2019年3月5日，(S)-氯胺酮鼻喷雾剂被美国食品药物管理局(FDA)批准为新型抗抑郁药，用于治疗TRD，联合使用(S)-氯胺酮鼻喷雾剂和抗抑郁药可能是治疗MDD的有效策略。但(R)-氯胺酮的临床研究正在进行中，在MDD动物模型中的，(R)-氯胺酮比(S)-氯胺酮具有更高的效力和更长的抗抑郁作用，且不良反应更少。但目前还没有(R)-氯胺酮临床研究结果相关报道，建议进一步开展包括MDD患者在内的大规模临床试验。活性代谢物的鉴定是神经精神药理学和精神疾病药物发展史上一个非常重要的部分。通过阐明活性代谢物的作用机制，证明了药物发现新方法的发展方向。在氯胺酮的众多代谢物中，(S)-NK和(2R，6R；2S，6S)-HNK均显示出抗抑郁作用，但均需要更多跨实验室的深入研究，其潜力需要进一步评估，发现氯胺酮抗抑郁作用新的分子和细胞靶点，这将有助于开发新的抗抑郁药物，同时避免氯胺酮的不良反应。