阿帕替尼治疗进展期胃癌的疗效及对患者血清VEGF、MMP-9水平的影响

徐朝波,陈正伟,梅祎军

丽水市人民医院胃肠科(浙江丽水 323000)

消化系统的恶性肿瘤目前已经成为我国各个级别医院所接诊的患者之中，构成比较高的一种，这可能与多种因素相关，比如环境的恶化，饮食习惯的改变，遗传因素的影响等。而胃癌所占据的比例一向处于较高的水平。无论在国内还是全球范围之内，每年胃癌新发病患者数量以及死亡数量均呈现出缓慢递增的可怕趋势[1-3]。胃癌对人群健康已经构成了直接的威胁。研究结果显示，胃癌一般在早期进展较为缓慢，多数患者均缺乏具有诊断意义的特异性症状，相当比例的患者在确诊为胃癌时已经进展为疾病晚期，多数治疗方法已经没有办法使用[4-5]。尽管临床工作中已经开发出胃癌根治术，并且在若干患者的实际操作中取得了较为可观的成果。但是该种方法的适用人群具有一定的限制，对于已经步入晚期或出现大范围扩散的胃癌患者而言，手术的方法意义不大。而对于该种患者而言，采用化疗的手段则更加务实。有研究结果认为，单纯化疗对于延长晚期癌症患者的生存时间，维持一定的生存质量具有较为实际的意义[6-7]。但是化疗药物对于患者正常组织的损伤程度较大，因化疗出现的各类不良反应导致患者的治疗依从性难以保证，而这又使最终可能取得的疗效下降。研究显示，即使患者可以对化疗过程耐受，但是经过若干周期的化疗后，大多数患者会对化疗药物产生耐受，这一样也会导致最终的疗效降低[8-9]。总之，如何提升化疗药物的效果，一直是医学界争论以及研究的焦点问题之一。在近些年以来，随着细胞分子学技术的飞速进步，各类靶向治疗药物被逐渐开发出来，而使用抗肿瘤血管生成药物对耐药型进展期胃癌进行治疗，成为当下研究的热点。阿帕替尼属于新一代的口服小分子抗血管生成药物，可以明显抑制肿瘤的血管生成，在癌症的治疗中已经被广泛接受[10]。而该类药物在同化疗药物联合使用的情况下，是否可以提升进展期胃癌患者的疗效，尚缺乏研究报道。有鉴于此，本研究选择在我院接受治疗的进展期胃癌患者104例的资料进行分析，对阿帕替尼治疗进展期胃癌的疗效及对患者血清血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平的影响进行探讨，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年10月至2018年1月之间在丽水市人民医院接受治疗的进展期胃癌患者104例的资料进行分析，本研究已经过医院医学伦理委员会通过，所有患者和家属都签署知情同意书。依据随机数字的方法分为对照组(n=52)和观察组(n=52)，两组患者一般临床资料差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般临床资料的对比

纳入标准：(1)患者经过病理学和组织学诊断，确诊为进展期胃癌；(2)具有本研究所提供治疗方法的指征；(3)在我科室完成全程化疗，且数据完整可以分析；(4)患者的神志清晰，可以进行正确的自我信息表达；(5)预期寿命大于3个月。排除标准：(1)患者拒绝或者放弃治疗；(2)患者具有本研究治疗方案的禁忌证；(3)合并有神经系统、免疫血液系统等疾病，可能对研究的结果造成影响；(4)具有精神障碍或意识障碍，无法正常交流；(5)对研究中所使用的药物和器材有过敏现象。

1.2 方法 对照组患者采取常规化疗方案，具体如下：给予患者替吉奥胶囊(齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150，每粒含：替加氟20 mg与吉美嘧啶5.8 mg与奥替拉西钾19.6 mg)，如果患者的体表面积低于1.25 cm2，则每天给予1粒口服。如果患者的体表面积在1.25～1.50 cm2之间，则每天给予2粒口服。如果患者的体表面积高于1.50 cm2，则每天给予3粒口服。连续使用28 d，之后休息14 d，此为1个周期。连续进行2个周期的化疗。如果患者在治疗过程中出现无法耐受的不良反应，则根据个人的实际情况适当减少服用剂量。

观察组患者在对照组化疗方案的基础上使用阿帕替尼片[江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140104，0.375 g/片(以阿帕替尼计)]，初始剂量为1片/d，根据患者的情况以及耐受的程度，可逐渐增加剂量，但不能超过3片/d。连续使用28 d，之后休息14 d，此为1个周期。连续进行2个周期的化疗。

两组患者在开始进行化疗前给予相应的对症支持治疗，如果在化疗过程中出现白细胞和血小板减少等情况，则给予细胞集落刺激因子或者促血小板治疗。如果患者在治疗过程中出现无法耐受的不良反应，则根据个人的实际情况适当减少服用剂量。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗效果 治疗效果的标准参照世界卫生组织所颁布的实体瘤近期疗效评定标准[11]，分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展4个级别，完全缓解为患者的病灶消失且持续时间>1个月，部分缓解为患者的病灶长径总和缩小幅度超过30%，且持续时间>1个月，稳定为患者的病灶长径总和缩小幅度不足30%或增大幅度低于20%。进展为患者的病灶长径总和增大幅度超过20%或出现新发病灶。治疗有效率=(完全缓解人数+部分缓解人数)÷治疗人数×100%，疾病控制率=(完全缓解人数+部分缓解人数+稳定人数)÷治疗人数×100%。

1.3.2 治疗前后的细胞因子浓度 包括VEGF、MMP-9、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)。抽取患者晨起空腹肘部静脉血5 mL，以3 000 r/min离心15 min后取上层血清，放入-70℃冰箱内待用，采用美国Becton Dickinson公司的AU7600全自动生化仪以及配套试剂盒，利用酶联免疫吸附法测定。

1.3.3 治疗前后的生活质量 使用健康调查简表(the MOS tiem short from health survey，SF-36)[12]对患者的生活质量进行测评，该量表分为生理智能、身体疼痛、精神健康、生理功能、情感职能、社会职能、一般健康状况、活力8个维度，分数越高表示生活质量越好。

1.3.4 不良反应 对比两组在治疗过程中的不良反应情况。

1.3.5 治疗满意度 利用医院设计的满意度调查表进行，该调查表共20个问题，每个问题的得分在0～5分之间，总分在0～100分之间，分为非常满意(得分≥90)，满意(90>得分≥75)，一般(74>得分≥60)和不满意(得分<59)4个级别，患者出院前由主管医生通过询问的方式进行调查问卷填写，满意率=(非常满意人数+满意人数)÷总治疗人数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件，两组计量资料比较采用独立样本t检验，同组干预前后计量资料比较采用配对t检验，两组计数数据比较采用2检验，如果样本量大于40而且理论频数≥1且<5则采用连续校正2检验，两组等级资料比较采用秩和检验中的Wilcoxon检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 观察组患者的治疗效果、治疗有效率和疾病控制率均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者的治疗效果比较 例(%)

2.2 两组治疗前后的细胞因子浓度比较 经过治疗后，两组的VEGF、MMP-9、CEA、CA19-9浓度均降低(P<0.05)，观察组的降低幅度大于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后的细胞因子浓度比较

2.3 两组治疗前后生活质量比较 经过治疗后，两组生活质量各维度评分均上升(P<0.05)，观察组的上升幅度大于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的生活质量比较 分

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组在治疗过程中的各项不良反应差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组在治疗过程中的不良反应对比 例(%)

2.5 两组治疗满意度比较 对照组的治疗满意率为25.00%，观察组的治疗满意率为44.23%，差异有统计学意义(2=4.248，P<0.05),观察组的治疗满意度优于对照组(Z=2.838，P<0.05)，见表6。

表6 两组的治疗满意度比较 例(%)

3 讨论

胃癌目前已经成为威胁人群健康的主要恶性肿瘤之一。若干研究结果显示，目前全球每年因胃癌致死的人数不低于30万，而且该数字还呈现逐年增高的变化趋势[13-14]。在我国人群中，随着近些年饮食、生活、环境变化等多方面因素的共同影响，胃癌的发病人数逐年增高，且发病年龄逐渐降低[15-16]。从以往的流行病学统计结果可知，胃癌的高发人群为55～75岁的中老年，男性的发病率明显高于女性[17-18]。尽管胃癌在病理类型上存在若干的分类，但是总体上看，胃癌在早期均缺乏具有诊断价值的特异性症状以及指标，因此患者容易出现误诊或者漏诊。相当比例的患者在确诊为胃癌时已经进入晚期。

晚期胃癌的患者其实使用手术的方法治疗已经基本没有太大的意义，目前一般认为采用化疗、放疗等维持性治疗方法，患者可以在一定程度上受益。其中又以化疗的使用更为普及。尽管化疗对于延长晚期胃癌患者的生存时间以及提升生活质量方面具有一定的价值，但是该种治疗方法也带来痛苦[19]。一定比例的患者就是因为无法忍受化疗的不良反应与痛苦，放弃治疗，直接导致生存时间缩短。即使患者可以耐受化疗，但是随着化疗周期的增加，身体也会逐渐出现耐药，这又会导致疗效下降以及后续治疗难度的提升。如何能够提示处于晚期无法手术的恶性肿瘤的患者治疗效果受益，就成为医学界一直探讨的热点问题。

在近些年以来，随着分子生物学、细胞基因学等多种学科的飞速发展，各类靶向治疗的设想以及药物被提出并给予实际临床验证的机会。目前的研究结果认为肿瘤的发病、进展、浸润和转移播散的过程中，VEGF起到了极为重要的介导作用。若干研究结果显示，该种因子可以提升血管内皮细胞的增殖以及转移速度，促进心血管的形成，从而对肿瘤细胞的增殖、播散等起到直接的促进作用[20-21]。而本研究中观察组患者所使用的阿帕替尼是典型的靶向治疗药物，该种药物属于小分子血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂。阿帕替尼进入人体后能够阻断VEGFR和VEGFR-2的信号结合过程，导致VEGFR的表达水平下调，从而有效地抑制肿瘤血管生成，达到对抗肿瘤的效果。另外药理学研究结果显示，阿帕替尼在连续口服4 d之后，其药物代谢率可以超过70%，该药物主要通过尿液和粪便代谢，所以具有较高的安全性[22-23]。阿帕替尼作为一种对晚期胃癌进行治疗的口服药物，其简便的用药方式可以明显提升患者的用药依从性，控制病情进展。研究结果证明，阿帕替尼是针对晚期胃癌患者较为有效的抗血管生成的靶向药物，可以在实施化疗方案的情况下，再有效地延长患者寿命，提升生活质量。

本研究对照组患者所使用的替吉奥为第3代氟尿嘧啶衍生物，其药物成分中包括有奥替拉西钾、吉美嘧啶和替加氟3种药物。其中替加氟是氟尿嘧啶的前体物质，可以在人体内转化成为氟尿嘧啶，但是毒性仅为氟尿嘧啶的12%～25%。吉美嘧啶可以抑制分解氟尿嘧啶的分解酶，使得氟尿嘧啶在体内的作用时间延长。奥替拉西钾可以作用在消化道的乳清酸磷酸核糖基转移酶，抑制氟尿嘧啶的磷酸化，而且氟尿嘧啶的磷酸化产物又是导致消化道不良反应的主要原因。三者的联合使用可以提升治疗效果，降低不良反应。

本研究的结果可见，两组患者经过治疗之后，均取得了一定的治疗效果，尽管两组患者均为进展期胃癌，治疗效果中没有出现一例达到“完全缓解”的标准，但是从各种治疗效果的对比中，均为观察组的数值更优(P<0.05)。对照组患者的疗效主要得益于规范的化疗所得到的结果，化疗药物在患者体内抑制癌细胞的增殖以及组织侵袭过程。而观察组患者疗效的提升主要是因为阿帕替尼的作用。在该种靶向药物的作用下，可以在分子水平对癌细胞以及病灶周边的血管增长进行抑制。替吉奥和阿帕替尼的作用靶点并不一致，这也使两种药物在体内的作用出现叠加的效果，由此使病情控制更为理想。在细胞因子的对比中，本研究选择了部分具有代表性的，可以反映体内癌细胞水平的指标进行测定。可以看到经过治疗后，各项指标均出现明显的改善，但是观察组的改善幅度大于对照组(P<0.05)。这主要也是因为观察组中阿帕替尼的使用，如同上文中所叙述的观察组治疗效果更为良好一般，患者症状的改善以及病灶体积的缩小等，均可以在细胞因子水平上找到相对应的变化证据。生活质量方面的改变同细胞因子的变化趋势较为类似，均是两组经过治疗后，患者的症状好转，生理以及社会功能出现一定的恢复，生活质量得到一定程度提升，但观察组的提升幅度大于对照组(P<0.05)。这也符合细胞因子以及病情变化的趋势。在不良反应方面，尽管两组在治疗过程中均出现了多种类的不良反应，但是在发生率的对比中，均差异无统计学意义(P>0.05)，这至少说明两种治疗方案在安全性方面是基本等效。在理论上说阿帕替尼存在一定的使患者出现蛋白尿、高血压或者手足综合征的风险，但是本研究所纳入的样本量较为有限。另外在患者出现轻微的反应后均及时给予对症处理，因此两组数据差异不大。而且如上文所述，替吉奥的使用在一定程度上就具有降低不良反应的功效，而阿帕替尼的体内代谢率高，这些均对抑制患者的不良反应具有良好的效果。尽管在研究结果中显示观察组的治疗满意度较高，但需要注意的是，阿帕替尼的价格较高，该种靶向治疗药物的花费成为制约该种治疗方法普及的一个瓶颈。

综上所述， 使用阿帕替尼联合常规化疗的方法治疗进展期胃癌的患者，可以提升治疗效果，降低VEGF、MMP-9等多种细胞因子的水平，安全性良好。