血糖变异系数与糖化血清蛋白对脓毒症患者继发PICS的预测价值

安鹏,俞振飞

杭州市丁桥医院重症医学科(浙江杭州 311000)

随着现代重症监护医疗技术的不断发展，特别是2016年新版“脓毒症拯救运动”推动以来，人们对脓毒症的认识不断深入，脓毒症的诊治经验和治疗技术得到了长足进步，这使得脓毒症的病死率逐年下降，越来越多的患者通过积极的对症支持治疗避免了早期死亡[1]。但仍有部分患者，由于ICU住院时间较长，基础疾病复杂，住院过程中可能伴随机体免疫系统紊乱、长期高分解代谢及营养消耗加快等生理病理因素，导致病情进行性加重，最终可因多器官功能耗竭而死亡[2]。近几年，不断有国内外学者提出持续性炎症-免疫机制-分解代谢综合征(persistent inflammation immunosuppressive catabolic syndrome，PICS)概念，即机体在脓毒症、烧伤或创伤等因素作用下，在长期的住院过程中出现的持续性炎症反应、免疫抑制及蛋白质高分解代谢为特点的一组临床综合征[3-4]。国外研究表明[5]，PICS是脓毒症患者死亡的独立危险因素。因此，准确判断脓毒症患者发生PICS的风险，对其进行早期识别，进而采取针对性的干预措施对于降低患者病死率具有重要的临床意义。大量研究证实[6]，脓毒症患者住院期间的血糖控制水平与患者预后具有密切关系，但目前有关脓毒症患者血糖代谢情况与PICS关系的研究相对有限，本研究拟通过logistic回归分析结合受试者工作特征(ROC)曲线分析方法，采用临床中血糖代谢紊乱的常用评价指标糖化血清蛋白(glycosylated serum protein，GSP)和血糖变异系数(coefficient of GLU variability，GLUcv)，评价其对脓毒症患者继发PICS的预测价值，以期为临床中PICS的早期发现和治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院ICU于2017年1月至2019年12月收治的脓毒症患者作为研究对象。

纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)患者脓毒症诊断应符合美国重症医学会等制定的脓毒症3.0诊断标准[1]；(3)患者急性生理与慢性健康评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE-Ⅱ)≥15分。

排除标准：(1)患者在ICU 28 d内死亡；(2)患者长期使用免疫抑制药物；(3)患者合并有恶性肿瘤或自身免疫系统疾病等基础疾病。

本研究经我院医学伦理委员会批准同意。

纳入研究对象162例，其中男142例，女20例，平均(79.3±8.1)岁。

1.2 研究分组 以患者住院第28天作为观察节点，将发生PICS的患者作为PICS组，未发生PICS的患者作为非PICS组。PICS诊断应同时符合以下标准[7]：(1)患者于ICU住院时间≥14 d；(2)血清白蛋白(albumin，Alb)<28 g/L；(3)C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)>1.5 mg/L；(4)前白蛋白(prealbumin，PA)<0.1 g/L；(5)血淋巴细胞计数(lymphocyte count，LYM)<0.8×109·L-1。

1.3 观察指标 收集患者以下信息：(1)患者一般临床中资料如性别、年龄、基础疾病、感染部位、入住ICU时间、特殊诊疗操作及实验室相关检查信息；(2)患者PICS诊断相关指标信息，包括住院第1天和第14天Alb、CRP、LYM和PA检查结果；(3)患者住院期间血糖水平，包括住院第1天GSP(D1_GSP)、住院期间最高血糖(GLUmax)、最低血糖(GLUmin)、平均血糖(GLUmean)、血糖标准差(GLUsd)及血糖变异系数(GLUcv)，其中GLUcv=GLUsd×100/GLUmean。

2 结果

2.1 患者一般临床资料比较分析 根据患者是否发生PICS，最终纳入PICS组患者55例，非PICS组患者107例。两组患者在性别、年龄、降钙素原(PCT)、B型钠尿肽(BNP)、APACHE-Ⅱ评分、伴发基础疾病、感染部位及特殊诊疗操作等基线资料上差异无统计学意义(P>0.05)，但PICS组患者ICU住院时间显著长于非PICS组患者，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 患者一般临床资料比较分析 例(%)

2.2 两组患者PICS相关诊断指标比较分析 对两组患者入住ICU第1天和第14天的PICS诊断指标LYM、CRP、Alb和PA进行比较分析发现，PICS组患者入住ICU第14天LYM水平显著低于非PICS组患者(t=7.687，P<0.01)，而非PICS组患者随着住院时间延长，LYM呈显著升高趋势(t=9.314，P<0.01)；PICS组患者入住ICU第14天CRP水平显著高于非PICS组患者(t=4.392，P<0.01)，而非PICS组患者随着住院时间延长，CRP呈显著降低趋势(t=7.007，P<0.01)；PICS组患者入住ICU第14天Alb和PA水平显著低于非PICS组患者(t=3.383，P=0.001；t=3.140，P=0.002)，而PICS组患者随着住院时间延长，Alb和PA水平呈显著降低趋势(t=2.317，P=0.022；t=3.252，P=0.002)。见表2。

表2 不同时间点两组患者PICS诊断指标比较分析

2.3 两组患者血糖代谢指标比较 对两组患者D1_GSP、GLUmax、GLUmin、GLUmean、GLUsd及GLUcv血糖代谢相关指标进行比较分析发现，相较于非PICS组患者，PICS组患者D1_GSP水平显著升高，而GLUsd和GLUcv水平显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同时间点两组患者血糖代谢指标比较分析

2.4 logistic回归分析结果 对D1_GSP和GLUcv指标进一步行二元logistic回归分析，结果发现，血清D1_GSP(OR=3.284，95%CI1.846～5.843)和GLUcv(OR=0.895，95%CI0.852～0.941)与脓毒症患者继发PICS显著相关，差异有统计学意义(P<0.05)。最终概率预测模型为P=1/[1+e-(-0.914-0.111GLUcv+1.189D1_GSP)]。见表4。

表4 二元logistic回归分析结果

2.5 D1_GSP和GLUcv预测PICS诊断价值分析 以D1_GSP和GLUcv指标作为检验变量，将PICS组和非PICS组作为参考标准，作ROC曲线分析。结果发现，D1_GSP和GLUcv指标的AUC分别为0.793和0.741，而两者联合预测概率AUC为0.901，相较于单个指标显著提升，结果具有统计学意义(P<0.01)。见表5和图1。

表5 D1_GSP和GLUcv预测脓毒症患者继发PICS的AUC比较

图1 D1_GSP和GLUcv预测脓毒症患者继发PICS的AUC

3 讨论

ICU入住时间、LYM、PA、CRP和Alb作为诊断PICS的重要参考指标是临床中较易获取的客观数据，能够准确反映患者住院期间炎症的持续状态、免疫抑制和分解代谢情况。本研究发现，PICS组患者入住ICU第14天的LYM、PA、CRP和Alb指标与非PICS组患者间差异有统计学意义，这说明PICS组患者处于更为严重的炎症反应，并存在显著的免疫抑制和蛋白质高分解代谢的现象，这与肖飞等[8]的研究结果较为一致。

研究表明[9]，脓毒症患者常伴有应激性高血糖，而患者住院期间的血糖控制水平将直接影响到疾病预后。持续性的高血糖水平可导致以葡萄糖作为底物的细胞内介质作用而产生一系列生理病理反应，促进炎性细胞因子的释放，并可抑制胰岛素的信号转导通路，从而使胰岛素的敏感性降低[10]。而患者在脓毒症的病理过程中发生的免疫功能紊乱可与应激性高血糖互为因果，共同加重对机体的损伤并增加营养物质的消耗，导致各种并发症发生，从而延长患者住院时间，甚至增加重症患者的病死率，诱发各种不良预后。

由患者住院期间某一时间段内血糖均值与标准差计算得出的GLUcv是目前除常规血清葡萄糖监测外，评估重症患者血糖紊乱程度的重要指标，与传统的计算GLUmean相比，采用GLUcv作为重症患者血糖紊乱的评价指标，能够消除患者住院期间高血糖和低血糖变化幅度的影响，更好地体现血糖的变化状况[11]。大量研究证实[12-14]，GLUcv是重症患者死亡的独立风险因素。在本研究中，PICS组和非PICS组患者GLUmax、GLUmin和GLUmean均差异无统计学意义，而GLUsd和GLUcv则差异有统计学意义，这说明影响脓毒症患者发生PICS的并非血糖的平均水平或住院期间的高血糖及低血糖，而是血糖的变异程度，患者住院期间的血糖变异程度越高，则发生PICS的风险越大，预后就会越差。

GSP是由血液中葡萄糖与血清蛋白的氨基发生非酶促糖基化反应而合成的一种蛋白质，可反映患者近2～3周的平均血糖浓度[15-16]，不仅不受应激性血糖变化的影响，且患者年龄、饮食及药物对其的干扰也较小，与糖化血红蛋白相比，GSP能更好地反映患者短期的血糖变化情况，更好地体现患者脓毒症期间生理病理变化导致血糖水平紊乱程度，具有敏感度高、特异性强的特点[17-18]。本研究发现，PICS组患者GSP水平显著高于非PICS组患者，这说明脓毒症患者发病前2周的平均血糖控制水平可能与PICS的发生具有密切关系。通过ROC分析，GLUcv和GSP指标单独用于预测脓毒症患者继发PICS的能力相对较低，而当该两个指标联合预测时，其AUC>0.9，提示联合预测可显著提高对脓毒症患者继发PICS的能力。

综上所述，继发PICS的脓毒症患者可能伴有血糖代谢紊乱，GLUcv和GSP指标可显著提高对脓毒症患者继发PICS的预测价值，对于脓毒症患者的预后判断及其治疗措施的选择具有重要的临床意义，值得进一步推广。