子宫内膜非典型增生患者术后合并子宫内膜癌的临床病理分析

刘颖,田春桃

三门峡市中心医院 1病理科， 2肿瘤内科(河南三门峡 472000)

子宫内膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性常见的恶性肿瘤，我国每年新发病例约6.19万，发病率居女性恶性肿瘤的第6位[1]。子宫内膜样癌，又叫Ⅰ型子宫内膜癌，是最常见的EC，约占70%～80%。据报道，子宫内膜样癌的发生，遵循从不伴非典型增生的子宫内膜增生(endometrial hyperplasia，EH)→子宫内膜非典型增生(atypical endometrial hyperplasia， AEH)/子宫内膜上皮内瘤变(endometrial intrepithelial neoplasia，EIN)→子宫内膜样癌的过程[2]。EC的术前诊断主要依靠子宫内膜活检。研究发现，术前子宫内膜活检存在漏诊EC的风险，大约1/4～1/3术前诊断AEH的患者在切除的子宫标本中发现EC[2]。由于AEH和EC具有不同的手术方式、治疗和预后，甚至会因漏诊追加二次手术[3]，给临床医生带来不便。关于AEH患者术后合并EC的危险因素，国内同行做了大量的研究报道。研究发现，AEH患者合并EC的高危因素是年龄、绝经状态、肥胖、高血糖、高血压、AEH的组织学类型等。可能是因为缺乏大样本量的随机研究的因素，关于高危因素的确定存在一定的争议。本研究通过分析84例因术前诊断AEH行全子宫切除术患者的临床病理资料，寻找造成漏诊的原因，探讨术前诊断AEH患者术后升级为癌的高危因素，旨在提高子宫内膜病变术前、术后诊断的一致率，更好地指导临床治疗决策，改善患者的预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集三门峡市中心医院2014年6月至2019年6月期间术前刮宫诊断为AEH，并在12周内行全子宫切除术的患者84例，作为研究对象。患者年龄23～71岁，平均(48.1±6.5)岁。绝经期前、后患者分别是51和33例。所有入组患者均有完整的临床病理资料，术前均无外源性激素治疗史，无其他恶性肿瘤病史。上述84例患者术前和术后的病理诊断均参照2014年版女性生殖器官肿瘤WHO分类[2]。所有病例的诊断均以术后病理诊断为最终诊断。本研究经三门峡市中心医院医学伦理委员会审查并批准执行。患者主要临床表现是异常子宫出血、绝经后出血、下腹痛等。5例患者因查体发现子宫内膜异常(子宫内膜增厚或宫腔内占位)而就诊。根据全子宫切除术后的病理诊断结果，分为AEH组(69例)和EC组(15例)。

1.2 方法 查询患者的临床病理资料，包括患者年龄、体质指数(body mass index，BMI)、有无绝经、高血压和糖尿病、术前和术后病理诊断。术后若诊断EC，同时记录肿瘤的组织学类型、侵犯的深度、有无脉管侵犯、有无淋巴结转移和临床分期。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件，计数资料用2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前、术后病理诊断的差异性分析 术前84例AEH患者，病理诊断标本均经诊刮获得。其中单纯性增生伴非典型增生29例，复杂性增生伴非典型增生55例。术后15例患者合并EC，其中子宫内膜单纯性增生伴非典型增生4例，复杂性增生伴非典型增生11例。术前、术后诊断一致率为82.1%(69/84)。术后病理诊断升级为癌的占17.9%(15/84)。见图1。

注：A:AEH;B:EC

2.2 AEH组和EC组的临床病理特征分析 比较EC组和AEH组的患者年龄和BMI因素，均差异有统计学意义(P<0.05)。同时研究发现，患者绝经状态、是否合并糖尿病、高血压、术前病理诊断两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 AEH组和EC组临床病理特征比较 例(%)

2.3 合并EC患者的临床病理特征、治疗、随访和预后 15例术后合并EC患者的组织学类型均为子宫内膜样癌，14例为单纯的子宫内膜样癌，1例除子宫内膜样癌外，还有浆液性癌分化(浆液性癌成分约占整个癌成分的20%)。10例(66.7%)为高分化子宫内膜样癌，中分化4例(26.7%)，低分化1例(6.7%)。15例EC患者中7例(46.7%)行全子宫+双侧附件+盆腔淋巴结清扫术，3例(20.0%)行全子宫+双附件切除术，5例行单纯全子宫切除术(33.3%)。3例行全子宫+双附件切除术的患者中，1例术后追加盆腔淋巴结清扫术。5例行单纯全子宫切除术的患者中，2例术后追加双附件+盆腔淋巴结清扫术。10例(最初的7例+术后追加盆腔淋巴结清扫的3例)行盆腔淋巴结清扫的患者中，均未查见淋巴结内转移癌。15例EC(100%)均局限于宫体，未累及宫颈和子宫外。未见脉管内瘤栓。3例(20.0%)局限于内膜层，10例(66.7%)侵至浅肌层(侵犯深度<1/2肌壁厚度)，2例(13.3%)侵至深肌层(侵犯深度≥1/2肌壁厚度)。15例内膜癌患者临床分期：ⅠA期13例(86.7%)，ⅠB期2例(13.3%)。11例患者术后在我院接受随访，2例侵犯肌层的患者术后接受放疗，另外9例患者未接受化疗或放疗。随访7～61个月，患者均健在。1例(9.1%)患者于术后第41个月发现阴道壁复发灶，其他患者未见复发或转移。见表2。

表2 15例EC患者的临床病理特征

3 讨论

EH是妇科常见病变，系子宫内膜腺体异常增生，伴有腺体大小、形状的异常改变，以及腺体与间质比值的增加[2，4]。EH一直是组织病理学诊断的难点和热点，其病理诊断分类和命名也经历了若干次的修改和发展。1994年和2003年版WHO女性生殖器官肿瘤分类采用Kurman和Norris的分类方法，将EH分为4种，即不伴非典型增生的子宫内膜单纯性增生、不伴非典型增生的子宫内膜复杂性增生、伴非典型增生的子宫内膜单纯性增生、伴非典型增生的子宫内膜复杂性增生。该分类系统虽然被普遍采用，但存在分类方法复杂、诊断可重复性差的缺陷[5]。2014年WHO肿瘤分类在承认EIN的前提下，根据有无非典型增生的存在，将2003年WHO分类的EH 4分法简化为2分法，即EH不伴非典型增生、EH伴非典型增生(AEH)。同时强调，AEH等同于EIN。该分类法取消了1994/2003年版的单纯性增生和复杂性增生，关注细胞形态和组织结构的非典型性，诊断具有更好的可重复性。进一步明确了AEH和EIN为EC的癌前病变，能更好地指导临床医师根据不同的危险因素制定合理的治疗方案[2，6]。

本研究发现，84例术前诊刮诊断为AEH的患者，全子宫切除术后有15例合并EC，术前、术后诊断一致率为82.1%(69/84)，17.9%(15/84)的患者术后升级为癌。这和以往的研究结果大致相同。子宫内膜增生从无非典型增生，到非典型增生，最终恶变为癌，是一个连续的病理过程。临床上，某些病例中，这3种病变可混合存在。国外文献报道，约15%～54%术前诊断AEH的患者，子宫切除术后查见EC[7]。赵学军等[8]研究发现，术前诊断AEH的患者58例，术后28例病理诊断为EC，占48.3%。国内同时研究发现，术前AEH病变程度越重，术后升级为癌的风险越高。术前诊断重度AEH的患者，术后升级为癌的概率可达50.0%～70.5%，显著高于轻、中度AEH患者(P<0.05)[9-11]。

通过对比84例AEH患者术前和术后病理诊断发现，17.9%(15/84)的AEH患者术前诊断被漏诊。由于AEH和EC患者在临床治疗原则和手术原则上不同，对激素治疗反应和预后也不同[3-4]。因此，分析导致漏诊的原因，协助从术前诊断AEH的患者中识别出同时合并EC的高危患者，对于指导临床治疗，具有重要的意义。目前，子宫内膜活检常用的手术方式主要有诊断性刮宫、宫腔镜直视下活检、子宫内膜吸管活检[12]。诊断性刮宫是目前操作最简便、最常用的活检方法。本研究84例术前子宫内膜标本均通过诊断性刮宫获得。诊断性刮宫获得的子宫内膜标本较破碎，有时标本较少，不能代表宫腔全部病变情况。而且，高分化EC的诊断主要根据子宫内膜间质和肌层是否有浸润，诊断性刮宫的标本往往较少，而且表浅，难以确定是否有子宫内膜间质和肌层的浸润[2]。这给病理医生带来了很大的挑战，也是子宫内膜病变诊断的难点之处。诊断性刮宫是在非直视情况下进行，不能针对病变部位直接取材，具有一定的盲目性，对宫底和宫角的病变极易漏诊[9]。本研究通过检查术后切除的15例合并癌的子宫标本，3例病变位于宫角、2例位于宫底，术前诊断性刮宫标本未刮到肿瘤的中心部分，仅仅是取到肿瘤外围的小部分，因此造成术前漏诊。

通过分析AEH组和EC组临床病理特征发现，AEH患者的年龄和BMI是AEH患者合并EC的高危因素(P<0.05)。而绝经状态、高血压、糖尿病和子宫内膜增生的组织学类型(单纯性增生或复杂性增生)与AEH患者术后升级为癌无关(P>0.05)。研究表明，年龄不仅是子宫内膜癌变的高危因素，也是预测AEH患者合并EC的重要指标[2]。Matsuo等[13]研究发现，40～59岁的EH患者并发EC风险增加(OR=3.07，P=0.021)；年龄≥60岁时风险更高(DR=6.65，P=0.005)。周莹等[14]报道，年龄≥48岁是AEH并发子宫内膜癌的高危因素(OR=7.31，P=0.007)。赵学军等[8]也报道，年龄是造成EC漏诊的高危因素。因此，对于年龄较大，特别是≥48岁的术前诊断AEH患者，要谨慎对待。

肥胖、糖尿病和高血压是EC的三联征，其共同的病理生理学基础是胰岛素抵抗和高胰岛素血症。Matsuo等[13]报道，肥胖、糖尿病是AEH合并EC的高危因素。国内的研究结果不尽相同。要秀娥等[11]研究显示，高血压、高BMI均和AEH是否合并EC没有显著相关性。张爱玲[10]报道，高血压和糖尿病不是EH合并EC的高危因素。任王静等[15]也发现，高BMI不是EH患者合并EC的危险因素。李伟伟等[9]报道，肥胖(高BMI)是合并EC的高危因素，而高血压、糖尿病不是预测EC漏诊的指标。我们的结果和李伟伟等人的一致。分析国内研究不一致的原因，可能是研究的病例数太少，或者和不同人群的体质差异有关。

进一步分析15例EC的临床病理结果发现，所有的病例(100%)均为子宫内膜样癌，其中一例合并浆液性癌。100%的病例为Ⅰ期。10例患者行盆腔淋巴结清扫，均未见转移癌。随访11例患者，只有1例复发。这和国内外的研究结果大致相同。Trimble等[16]报道，合并于AEH的123例EC中，115例(93.5%)为高分化，均为Ⅰ期。张爱玲[10]随访25例患者，单莹等[17]随访44例患者，均未见复发和转移。这说明，合并于AEH的EC多是子宫内膜样癌，临床分期较早，预后较好。

综上所述，活检诊断为AEH的患者，易伴发EC。合并的EC主要是子宫内膜样癌，分化好，多是早期，预后较好。年龄和BMI是预测AEH合并EC的有效指标。对于刮宫诊断AEH的患者，特别是年龄较大、BMI较高者，伴发EC的概率较高，需谨慎对待，减少漏诊。