基于活血化瘀理论的中药配伍防治脑缺血再灌注损伤炎症反应的作用机制

张琛朱慧渊王江韦克克万海同

1.陕西中医药大学 陕西，咸阳 712046 2.浙江中医药大学

脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI）是因脑部血管破裂或血管阻塞导致大脑相应区域失去正常灌注，缺血后血流灌注恢复导致的组织损伤和功能障碍[1]，其最显著的特点是高致死率、高致残率和高复发率[2]。以往研究表明，调控炎症反应对于CIRI的治疗具有重要作用[3]，而活血化瘀法作为中医基本治则，具有拮抗CIRI的炎症反应、减轻氧化应激损伤等积极作用[4-5]。本文拟总结探讨活血化瘀法防治CIRI炎症反应的作用机制，现综述如下。

1 炎症反应与CIRI

随着基础医学研究的进展，炎症反应在CIRI病理生理过程中的地位和作用也逐渐受到人们的认识和重视。脑血管内大量白细胞的浸润、炎症介质的增加与血管异常反应是CIRI炎症反应的特点[6]。刘进国等[7]研究指出，机体内炎性因子的释放对CIRI的病理生理改变具有直接影响，并与患者预后密切相关，故防治炎症反应是改善CIRI患者症状的关键措施之一。

CIRI发病过程中，许多局部炎性因子、趋化因子和白细胞粘附分子表达上调。核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路被证实可影响多种下游炎性细胞因子的表达，这些细胞因子可调节炎症反应[8]。NF-κB是参与炎症过程的关键转录因子，发生CIRI时被激活，进一步诱导白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性细胞因子表达，并导致神经元死亡。IL-1、IL-17是NF-κB的两个重要诱导因子，IL-17可通过与NF-κB衔接蛋白激活剂1（activator 1，ACT1）结合，并与IL-1共同作用，上调NF-κB表达；还可激活炎症反应，同时作用于不同的靶细胞，诱导其他细胞因子产生，参与细胞因子网络调节，触发炎症递质释放，导致高凝状态[9]。抑制ACT1可以下调IL-17 表达[10-11]，从而抑制 NF-κB 通路的激活[12]。研究证实，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可以激活许多炎症细胞（如单核细胞和巨噬细胞），引起相关细胞因子的合成以及释放，最终导致炎症反应的发生，以上效应都与NF-κB信号通路密切相关[13]。

2 瘀血证与炎症反应的相关性研究

近年来，瘀血证一直是CIRI研究中较为活跃的领域，基础研究主要集中在瘀血证与炎症、血流动力学、血小板功能、微循环等方面。现代医学的炎症反应是指组织细胞发生不同程度的形态结构损伤、充血、肿胀、渗出、变性、血管破坏或增生栓塞、局部缺血、缺氧，并伴有代谢机能改变、循环障碍、血流变异等过程。研究发现，以上许多过程都与瘀血证有着密切的关系[14]。

研究已证实，NF-κB信号通路的激活与瘀血状态密切相关[15]。NF-κB信号通路异常活化后，可引起局部炎性细胞浸润，并促进血管内皮细胞凋亡，从而导致微血管损伤；又可以促进组织因子的表达而影响凝血功能，引起微循环障碍[15]。瘀血证与血管内皮细胞损伤、免疫反应、能量代谢障碍有着密切的关系，活血化瘀法治疗CIRI能够改善内皮细胞功能，还具有抗炎和调节免疫的作用[16]。

3 活血化瘀法与CIRI

中医学并无CIRI的相关记载，根据患者临床表现，通常可将其归于“中风”“卒中”范畴。《黄帝内经》记载本病具有猝然昏倒、不省人事，伴语言不利、口角歪斜、半身不遂等临床特点[17]，并指出其基本病机一是阴阳平衡失调，肝阳化风，风痰上扰，气血上冲犯脑；二为血瘀阻滞或痰瘀阻滞，瘀阻脉络，气血失于流畅，由此可见瘀滞是中风的主要病因和病理产物。清代名医张锡纯指出，治疗中风病应以活血化瘀为基本大法，其所著《医学衷中参西录》有云：“……因气血虚者，其经络多瘀滞，此于偏枯痿废亦颇有关系，加此通气活血之品，以化其经络之瘀滞，则偏枯痿废者自易愈也。”[18]高原等[19]研究发现，活血化瘀方药联合应用能够有效降低实验大鼠机体内氧化应激损伤和炎性反应，并能够抑制细胞凋亡，降低缺血再灌注损伤对机体的损害程度。另外，常红恩等[20]研究发现，通窍活血汤能降低CIRI大鼠炎症细胞因子的水平，进而减轻CIRI的程度，起到保护脑组织的作用。陈裕琳等[21]提取丹参和红花的有效成分，采用正交实验法进行配伍并作用于CIRI大鼠，结果表明各配伍组均能抑制CIRI大鼠的内质网应激、减轻炎症损伤。崔一然[22]研究发现，丹红注射液抗脑缺血作用靶点是由12个蛋白组成的蛋白网络，其作用还涉及到了Wnt信号通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信号通路和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路等多条信号通路。由此可见，活血化瘀法作为中风的基本治则，其不仅能在抗氧化、抑制细胞凋亡方面发挥作用，同时能够拮抗CIRI后的炎症反应，因此，活血化瘀治疗已成为现代CIRI治疗研究的主要方向之一。

近年来对活血化瘀药物治疗CIRI的研究表明，活血化瘀类药物川芎的有效成分川芎嗪具有扩张脑动脉，增加缺血区脑组织供血的作用，从而能够改善脑组织的形态与功能[23]。丹参可以改善血液流变性，防止血小板聚集与粘附，减轻血管痉挛；其有效成分丹参酮ⅡA磺酸钠和丹参素还可降低脂质过氧化物含量，稳定生物膜，具有抗氧化作用[24]。另有研究发现，采用丹参、川芎等药物治疗CIRI后，凋亡细胞数目明显减少，说明活血化瘀类药物具有抑制神经细胞凋亡的作用[25]。

4 活血化瘀中药配伍防治CIRI炎症反应的研究

常见的活血化瘀类中药主要有桃仁、丹参、红花、川芎、赤芍等，红花-丹参作为具有活血化瘀作用的经典药对，不仅是许多经典方剂的核心药物，而且是临床治疗CIRI的常用有效药物。活血化瘀中药的有效成分可作用于IL家族、MAPK家族和TNF等靶点基因，参与调控早期炎症与后续炎症反应。本文主要探讨丹参、红花及二者的提取物制备的丹红注射液抗CIRI炎症反应的作用机制。

丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge），味苦、微辛，性微寒，属心、脾、肝、肾血分之药，具有活血祛瘀、养血安神、凉血消肿的功效，主治瘀血头、胸、胁、腹疼痛，积聚，月经不调，痛经经闭，产后瘀滞腹痛，关节痹痛，跌打瘀肿，疮疡肿毒，丹疹疥癣。《神农本草经》言其能“破癥除瘕，止烦满”[26]，《名医别录》载其能“去心腹痼疾结气”[27]，《本草纲目》直言其能“活血，治疝痛”[28]615。丹参的有效成分主要包括脂溶性的丹参酮类，如丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、丹参酸甲酯等和水溶性的酚酸类，如丹参素、丹参酸B、丹参酸C等。研究发现，丹参酮Ⅰ可通过加强心肌收缩力，改善心脏功能，减少心肌耗氧量；并能扩张冠状动脉，增加心肌血流量[29]；还能够提高纤溶酶活性，延长出、凝血时间，抑制血小板聚集，改善血液流变学特性[30]。丹参酮ⅡA是丹参酮的主要活性成分，可有效抑制LPS诱导的人外周血细胞TNF-α和IL-6的表达，下调血清炎性细胞因子的水平[31]。

红花（Carthamus tinctorius L.），性味辛温，具有活血通经、去瘀止痛的功效，主治经闭、症瘕、难产、死胎、产后恶露不行及瘀血作痛、痈肿、跌扑损伤。据《中华本草》记载，红花主治产后血运口噤，腹内恶血不尽、绞痛，胎死腹中等[32]。《本草纲目》言其能“活血，止痛，散肿，通经”[28]794。红花的有效成分主要为羟基红花黄色素A，能够抑制 NF-κB的活化，减少TNF-α的产生，从而改善LPS诱导的组织损伤；此外还可调节纤维蛋白酶原激活剂与抑制剂之间的动态平衡，降低全血黏度，改善CIRI[33]。

临床应用的丹红注射液是由丹参及红花按一定科学配比提取的中药制剂，主要功效为活血化瘀、通脉舒络，临床应用不良反应小，有效性及安全性较高。现代药理学实验证实，丹红注射液通过抑制血管内皮细胞NF-κB的激活，从而减少TNF-α、IL-1β和IL-10的分泌[34-36]；还能良好地调节促炎、抗炎因子的平衡，抑制炎性因子的过量释放[37]，这与中医学上的阴阳平衡理论不谋而合，从而有助于维持内环境的稳定，减轻脑组织损伤，防止病情进展，改善患者预后。

5 小结与展望

综上所述，活血化瘀法可以从不同方面通过不同途径防治CIRI炎症反应[38]，不仅能明显改善脑梗死区的供血供氧状况，增加脑细胞的活力和脑组织对缺氧的耐受性，还可以通过多种不同的机制保护脑组织。然而，活血化瘀中药在CIRI的治疗中发挥较好疗效的同时，也存在着一些问题，如中药发挥作用较慢，而CIRI的治疗时间窗较短；另外中药的量效关系一直是阻碍中药被国际市场认可的重要因素。随着医药科技的发展，丹红注射液等中药制剂的出现，有效解决了中药发挥作用慢的问题，但目前对于活血化瘀中药的量效关系的研究尚在进行中，进一步研究将着眼于活血化瘀中药作用于CIRI不同时期的量效关系，以期优化CIRI的治疗方案，指导临床合理用药，并为新药开发提供理论数据支撑[39]。