新型冠状病毒肺炎患者出院隔离观察期核酸复阳情况分析

王宇，刘岩岩，汤艳芬，刘刚，陈奇，赵雯，陈融佥，刘菁

新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）传染性强，传播迅速，已构成国际关注的突发公共卫生事件［1］。且近期部分地区报告了COVID-19出院后核酸复阳病例［2-4］，但核酸复阳的具体原因尚不清楚。本研究回顾性分析了首都医科大学附属北京地坛医院收治的26例出院隔离观察期核酸复阳的COVID-19患者，并与118例核酸未复阳患者进行比较，以期为科学有效地防控COVID-19提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2020-01-21至2020-04-15首都医科大学附属北京地坛医院收治的出院隔离观察期核酸复阳的26例COVID-19患者作为复阳组，另选取同期出院隔离观察期核酸未复阳的118例COVID-19患者作为未复阳组。COVID-19的诊断符合当时我国卫生健康委员会办公厅发布的最新版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，患者呼吸道样本（咽拭子或鼻拭子）均在北京市疾病预防控制中心（CDC）进行复核，并采用实时荧光定量聚合酶链式反应（PCR）进行检测。

1.2 出院标准 符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［5］中的出院标准，具体如下：患者体温恢复正常时间＞3 d、呼吸道症状明显好转，连续两次呼吸道病原菌核酸检测阴性（采样时间至少间隔24 h），可解除隔离出院或转至相应科室治疗其他疾病。

1.3 观察指标 收集患者的临床资料，包括一般资料（包括性别、年龄、临床分型及合并症）、流行病学史、住院时间、临床表现、实验室检查指标〔包括白细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞计数、血小板计数、K+、Na+、Cl-、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、乳酸脱氢酶（LDH）、α-羟丁酸脱氢酶（HBDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、C D4+T 淋巴细胞计数〕、胸部CT检查结果及超声心动图检查结果。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 两组患者性别、年龄、临床分型及高血压、糖尿病、腺垂体功能减退、冠心病、慢性肾炎、干燥综合征、支气管哮喘发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 流行病学史和住院时间 两组患者流行病学史和住院时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 两组患者流行病学史和住院时间比较Table 2 Comparison of epidemiologic history and length of stay between the two groups

2.3 临床表现 两组患者发热、乏力、咳嗽咳痰、肌肉酸痛、头痛、咽痛、胸闷、腹泻、鼻塞、流涕、气促、恶心呕吐者所占比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

2.4 实验室检查指标 两组患者白细胞计数、中性粒细胞分数、淋巴细胞计数、血小板计数、K+、Na+、Cl-、BUN、Cr、LDH、HBDH及CK-MB比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；复阳组患者CD4+T淋巴细胞计数高于未复阳组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.5 胸部CT检查结果 两组患者胸部CT检查结果比较，差异无统计学意义（χ2=1.449，P=0.485，见表5）。

表3 两组患者临床表现比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of clinical manifestation between the two groups

表4 两组患者实验室检查指标比较（±s）Table 4 Comparison of laboratory examination indexes between the two groups

表4 两组患者实验室检查指标比较（±s）Table 4 Comparison of laboratory examination indexes between the two groups

注：BUN=尿素氮，Cr=肌酐，LDH=乳酸脱氢酶，HBDH=α-羟丁酸脱氢酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶；a为复阳组18例，未复阳组69例

组别 例数 白细胞计数（×109/L）中性粒细胞分数淋巴细胞计数（×109/L）血小板计数（×109/L）K+（mmol/L） Na+（mmol/L） Cl-（mmol/L）复阳组 26 5.4±2.0 0.59±0.17 1.8±1.3 219.1±115.8 3.9±0.4 138.3±3.6 102.8±3.4未复阳组 118 5.1±2.4 0.65±0.16 1.4±1.0 201.5±71.2 3.8±0.4 138.2±2.9 102.5±3.6 t值 0.711 1.090 1.639 1.006 0.456 0.182 0.385 P值 0.479 0.278 0.103 0.316 0.649 0.856 0.701组别 BUN（mmol/L） Cr（μmol/L） LDH（U/L） HBDH（U/L） CK-MB（U/L） CD4+ T淋巴细胞计数a复阳组 4.3±1.1 57.5±16.9 243.7±88.5 213.0±81.0 25.4±41.2 709.8±441.6未复阳组 5.0±4.0 75.9±81.4 262.2±97.3 216.5±73.3 18.1±9.7 544.0±246.3 t值 0.883 1.142 0.891 0.216 1.649 2.117 P值 0.379 0.256 0.374 0.829 0.102 0.037

表5 两组患者胸部CT检查结果〔n（%）〕Table 5 Chest CT examination results of the two groups

2.6 超声心动图检查结果 复阳组患者主肺动脉内径大于未复阳组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者主肺动脉根部宽度、升主动脉内径、左心房前后径、左心室舒张末期内径及左心室收缩末期内径比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表6）。

3 讨论

本研究结果显示，复阳组患者均有明确的武汉居住/停留、密切接触史，入院初主要临床表现均以发热、咳嗽咳痰为主，临床表现与该地区流行病学特点一致［6］；两组患者胸部CT检查结果及主肺动脉根部宽度、升主动脉内径、左心房前后径、左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径比较无统计学差异，但复阳组患者主肺动脉内径大于未复阳组，目前尚不清楚其具体原因，考虑可能与复阳组患者样本量较小有关。

研究表明，COVID-19患者康复出院时实验室检查指标基本恢复正常［7-8］。本研究结果显示，复阳组与未复阳组患者白细胞计数、中性粒细胞分数、淋巴细胞计数、血小板计数、K+、Na+、Cl-、BUN、Cr、LDH、HBDH、CK-MB 比较均无统计学差异，提示出院隔离观察期核酸复阳的COVID-19患者免疫系统、组织/细胞的炎性反应损伤均未加剧；但复阳组患者CD+4T淋巴细胞计数高于未复阳组，分析其原因可能与很多轻型COVID-19患者未检测CD4+T淋巴细胞计数，导致样本量偏小有关。但鉴于CD4+T淋巴细胞在免疫反应中的重要地位，今后仍需进一步研究CD4+T淋巴细胞在COVID-19中的作用。

本研究复阳组患者均是在出院隔离观察期常规复检时显示核酸阳性，多无临床主诉，且目前对“复阳”病例特点的研究报道较少，故COVID-19核酸复阳的原因尚不清楚。周灵等［9］认为，COVID-19患者出院后核酸复阳可能与病毒重组等生物学特性、基础疾病、临床状况及使用糖皮质激素有关；此外，细胞免疫功能低下也可能导致COVID-19患者再次感染，但该观点尚无临床证据。LAN等［4］认为，至少一部分COVID-19康复患者仍可能是病毒携带者，即有少许病毒持续残留，但未发现与核酸复阳患者密切接触者被感染，因此尚无证据支持核酸复阳患者存在传染性。再者，COVID-19核酸复阳原因还可能与试剂盒质量不统一、检测技术及采集样本有关。

表6 两组患者超声心动图检查结果比较（±s，mm）Table 6 Comparison of echocardiography results between the two groups

表6 两组患者超声心动图检查结果比较（±s，mm）Table 6 Comparison of echocardiography results between the two groups

组别 例数 主肺动脉内径 主肺动脉根部宽度 升主动脉内径 左心房前后径 左心室舒张末期内径 左心室收缩末期内径复阳组 16 22.6±2.6 27.2±4.7 27.9±3.3 30.9±4.4 44.1±5.1 29.4±4.0未复阳组 88 21.2±2.1 25.7±4.4 28.1±3.2 31.7±5.4 45.8±3.9 30.4±3.0 t值 2.942 1.554 -0.287 -0.705 -1.897 1.443 P值 0.006 0.122 0.775 0.482 0.060 0.151

上呼吸道标本的采集因操作简便而常用于临床，但常规检测上呼吸道标本可能存在假阴性结果。严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）最主要受累部位为肺脏［10］，故从呼吸道黏膜表面采集黏液标本是诊断COVID-19的关键步骤，且每例患者必须采集急性期呼吸道标本（包括上呼吸道标本和下呼吸道标本）。既往研究表明，在COVID-19住院患者采样中存在下呼吸道标本阳性而鼻咽拭子检测阴性的病例报道［11-12］，且目前临床也认为通过支气管镜采集下呼吸道标本检测COVID-19的准确率会更高，但鉴于下呼吸道标本采集操作复杂、患者耐受程度及医护人员感染风险等问题，目前取鼻咽拭子仍是检测COVID-19的最常用方法之一［13］，且鼻咽拭子被证实比口咽拭子存在更高的病毒载量，尤其在感染最初的0～9 d，而咽喉冲洗则较前两者敏感性更高［14］。采样操作是否标准直接影响COVID-19的确诊，而《新型冠状病毒感染的肺炎实验室检测技术指南（第三版）》［15］中提到相关操作准则：咽拭子需要擦拭双侧咽扁桃体及咽后壁，而鼻拭子则要求采样拭子接触双侧鼻道内鼻腭处。此外，采样时间晚、上呼吸道标本病毒量下降也可以影响核酸检测结果。LI等［16］发现1例婴儿仅从肛门拭子检测为SARS-CoV-2阳性，而咽拭子持续检测阴性，提示COVID-19不同部位病毒含量不同；该患儿持续应用干扰素雾化治疗，故需要考虑咽拭子阴性是否为雾化干扰素造成的局部病毒转阴。另外，标本处理、储存条件、送检时间也可能影响检测结果，但部分因素为临床受限，不可避免。因此，规范标本检测操作流程、尽量取下呼吸道标本、延长检测时间及根据临床表现多部位检测可能减少COVID-19核酸复阳情况。

综上所述，与出院隔离观察期核酸未复阳的COVID-19患者相比，核酸复阳的COVID-19患者除CD4+T淋巴细胞计数升高及主动脉内径增大外，其他指标均无明显改变；建议临床规范COVID-19样本检测操作流程，并对COVID-19治愈出院患者定期进行核酸检测，以降低复发率。此外，临床还需要进一步研究CD4+T淋巴细胞在病毒感染中的作用。

作者贡献：王宇进行文章的构思与设计，撰写论文，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理；王宇、汤艳芬进行研究的实施与可行性分析及论文的修订；汤艳芬、刘刚、陈奇、陈融佥进行数据收集、整理、分析；王宇、刘岩岩、赵雯、刘菁进行结果分析与解释。

本文无利益冲突。