甲状腺激素水平、TOAST分型与急诊急性缺血性脑卒中患者短期预后的关系研究

商娜 ，刘慧珍 ，李芳 ，刘芦姗 ，王丰容 ，李俊玉 ，王雅慧 ，李培兰 ，郭树彬

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是临床最常见的卒中类型，也是全世界范围内致死的第二大原因和致残的主要原因，给患者家庭及社会带来沉重的经济负担［1］。近年随着神经内分泌学的不断发展，研究者逐渐意识到AIS发生时脑组织和神经元损伤会导致神经内分泌功能障碍，包括下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱，表现为血清甲状腺激素水平改变。既往研究报道，血清甲状腺激素水平异常与AIS严重程度、预后密切相关［2-4］。而目前有关甲状腺激素水平对急诊AIS患者短期（14 d）预后影响的研究报道较少，本研究旨在探讨甲状腺激素水平、TOAST分型与急诊AIS患者短期预后的关系，以期能早预测、早干预预后不良的急诊AIS患者。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10月—2019年9月在中国康复研究中心北京博爱医院急诊科就诊的AIS患者124例作为病例组，均符合中华医学会神经病学分会制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［5］中的AIS诊断标准，并经颅脑磁共振成像（MRI）证实。纳入标准：（1）首发AIS；（2）发病至入院时间≤72 h；（3）年龄≥18岁。排除标准：（1）既往有甲状腺疾病（包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减低、桥本甲状腺炎、甲状腺瘤等）、甲状旁腺及肾上腺系统疾病病史者；（2）合并严重心、肝、肾功能不全者；（3）合并严重感染者；（4）长期服用糖皮质激素或胺碘酮等影响甲状腺功能的药物者。剔除标准：中途自愿退出研究或失访者。另选取同期中国康复研究中心北京博爱医院体检中心的体检健康者140例作为对照组。本研究经过中国康复研究中心医学伦理委员会批准（批件号：2018-070-1），所有受试者自愿参加本研究并签署临床研究知情同意书。

1.2 AIS患者治疗方法 AIS患者入院后按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［5］中的急诊处理流程，4.5 h内无溶栓禁忌证者给予静脉溶栓治疗，存在静脉溶栓禁忌证或静脉溶栓无效的大动脉闭塞者24 h内行机械取栓。超过再灌注时间窗者，24 h内启动抗血小板治疗、口服他汀类药物，同时给予控制血压、控制血糖、营养支持、改善循环、脑保护剂等对症支持治疗等。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 收集所有受试者年龄、性别及急诊AIS患者合并症（包括高血压、糖尿病、心房颤动）、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分。

1.3.2 甲状腺激素水平 所有受试者于24 h内采集空腹血标本以检测甲状腺激素水平，采用放射免疫法检测血清促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲状腺素（thyroxine，T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平，均于中国康复研究中心北京博爱医院检验科进行。

1.3.3 TOAST分型 TOAST亚型分类标准是目前国际上公认的缺血性脑卒中病因学分类标准［6］，主要包括大动脉粥样硬化型（large artery atherosclerosis，LAA）、心源性栓塞型（cardio-embolic，CE）、小血管闭塞型（small-vessel occlusion，SVO）、其他明确病因型（undetermined，UE）和不明原因型（other etiology，OE）。患者均采用Philips lngenia 3.0 T超导磁共振扫描仪行颅脑MRI，包括常规轴位T1加权成像、T2加权成像、弥散加权成像、血管成像；采用磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）、CT血管造影（CT angiography，CTA）或数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）技术检测血管情况，并由两位神经内科主治医生根据临床诊断和影像学检查结果进行TOAST分型。

1.3.4 预后 急诊AIS患者规范化治疗14 d后由急诊科脑卒中绿色通道两名医生共同对其进行改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分，其中mRS评分≤2分为预后良好，mRS评分＞2分为预后不良。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0和MedCalc 19.4统计学软件包进行数据处理。连续变量先进行正态性检验，符合正态分布的以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的连续变量以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。定性资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。急诊AIS患者短期预后的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析，相对危险度以优势比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线以评价FT3、TSH及二者联合对急诊AIS患者短期预后的预测效能，曲线下面积（area under the curve，AUC）的计算及比较由MedCalc 19.4统计学软件包完成。双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 病例组与对照组年龄、性别及甲状腺激素水平比较 两组受试者年龄、性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；病例组患者血清TSH、T3、FT3水平低于对照组，血清T4、FT4水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001，见表1）。

2.2 急诊AIS患者短期预后影响因素的单因素分析AIS患者入院后14 d，预后不良发生率为51.6%（64/124）。预后不良与预后良好患者性别、血清T4水平、血清FT4水平及高血压、糖尿病、心房颤动发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；预后不良患者年龄大于预后良好患者，入院时NIHSS评分高于预后良好患者，血清TSH、T3、FT3水平低于预后良好患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；预后不良与预后良好患者TOAST分型比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 急诊AIS患者短期预后影响因素的多因素Logistic回归分析 将急诊AIS患者短期预后（赋值：良好=0，不良=1）作为因变量，将单因素分析中有统计学差异的指标作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，入院时NIHSS评分、血清TSH水平、血清FT3水平、LAA、CE是急诊AIS患者短期预后的独立影响因素（P＜0.05，见表3）。

2.4 预测价值 ROC曲线分析结果显示，TSH、FT3及二者联合预测急诊AIS患者短期预后的AUC分别为0.791、0.836、0.870，最佳截断值分别为1.17 mU/L、3.14 pmol/L、0.52，灵敏度分别为0.804、0.595、0.800，特异度分别为0.745、0.949、0.836（见表4、图1）。TSH与FT3预测急诊AIS患者短期预后的AUC比较，差异无统计学意义（Z=0.969，P=0.333）；FT3与TSH联合FT3预测急诊AIS患者短期预后的AUC比较，差异无统计学意义（Z=1.710，P=0.087）；TSH联合FT3预测急诊AIS患者短期预后的AUC大于TSH，差异有统计学意义（Z=2.354，P=0.019）。

表1 病例组与对照组年龄、性别及血清甲状腺激素水平比较Table 1 Comparisons of age，sex distribution and serum thyroid hormone levels between the case group and control group

表2 急诊AIS患者短期预后影响因素的单因素分析Table 2 Univariate analysis of influencing factors on short-term prognosis of emergency AIS patients

表3 急诊AIS患者短期预后影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors on short-term prognosis of emergency AIS patients

表4 TSH、FT3及二者联合对急诊AIS患者短期预后的预测价值Table 4 Short-term prognostic predictive values of TSH，FT3 and their combination in emergency AIS patients

图1 TSH、FT3及二者联合预测急诊AIS患者短期预后的ROC曲线Figure 1 ROC curve for short-term prognostic values of TSH，FT3 and their combination in emergency AIS patients

3 讨论

3.1 AIS患者甲状腺激素水平变化及其原因 甲状腺病态综合征（euthyroidsicksyndrome，ESS）亦称非甲状腺疾病综合征（non-thyroidal illness syndrome，NITs），是由美国学者WARTOFSKY和BUNMAN于1982年正式提出［7］，其主要临床特点为甲状腺激素水平异常，但甲状腺功能正常，包括低T3综合征、低T3和T4综合征、高T4综合征等，其中低T3综合征最为常见，表现为血清T3或FT3水平降低、T4降低或正常、TSH正常［8］。近年越来越多研究证实，ESS可发生于AIS及其他危重病患者［9-10］，并对AIS患者预后具有重要预测价值。

甲状腺在TSH刺激下合成并释放甲状腺激素，主要包括T3和T4，血液循环中部分T4在脱碘酶作用下转化为T3，且T3的活性是T4的3～5倍，外周血中T3和T4主要以游离形式和结合形式存在，且以游离形式结合靶细胞发挥生物学作用［11］。AIS发生后机体出现神经功能缺陷的同时发生内分泌及代谢变化，而机体通过调节下丘脑-垂体-甲状腺轴而引起甲状腺激素代谢异常，进而降低代谢率、减少能量过度消耗，这是机体的一种可逆性保护性应激反应［12］。研究表明，AIS患者甲状腺激素代谢异常，主要表现如下：（1）单纯T3下降，包括总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、FT3下降，不伴T4或TSH改变；（2）伴TSH下降：FT3下降伴TSH下降，TT3下降伴TSH下降，总甲状腺素（TT4）下降伴TSH下降；（3）伴TSH升高：T3、FT3下降伴TSH升高，TT3、FT3下降伴TSH升高［13］。本研究结果显示，病例组患者血清TSH、T3、FT3水平低于对照组，血清T4、FT4水平高于对照组，分析急诊AIS患者甲状腺激素水平异常的原因可能如下：（1）应激状态：AIS患者皮质醇、糖皮质激素分泌增加，下丘脑-垂体-甲状腺轴活性受到抑制，T4分泌减少，外周组织T4向T3转化途径发生障碍，进而导致血清T3水平下降。（2）下丘脑-垂体功能紊乱：AIS患者脑组织缺血、缺氧及水肿使组织中5'-脱碘酶活性降低［14］，抑制T4向T3转化，进而使血清T3水平及脑组织对T3的反应性降低。（3）机体代谢变化：AIS患者出现一过性低蛋白血症时机体合成甲状腺结合球蛋白减少，甲状腺激素抑制物水平升高，甲状腺激素代谢发生障碍，进而导致甲状腺激素水平改变。（4）细胞因子参与：AIS发生后大量细胞因子，如白介素6（interleukin，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等释放入血，抑制了下丘脑-垂体-甲状腺轴活性，减弱了TSH对促甲状腺激素释放激素的应答反应，进而导致TSH分泌减少和甲状腺功能减弱［15-16］。

3.2 甲状腺激素水平与急诊AIS患者短期预后的关系 AIS破坏了下丘脑-垂体-甲状腺轴的正常生理功能，导致甲状腺激素分泌异常，脑组织损伤越严重，则甲状腺激素分泌越异常，故患者预后越差。T3是发挥生物学功能的主要激素，故T3水平下降可影响脑卒中患者预后。AMBROSIUS等［17］研究表明，低T3水平与AIS患者病死率和致残率高有关。BLANCO等［18］研究结果显示，急性脑卒中发生后机体血T3水平下降，且血T3水平下降又与卒中严重程度相关。JIANG等［19］进行的甲状腺激素在AIS中诊断价值的Meta分析结果显示，低T3、高FT4、低TT3及低FT3/FT4与AIS患者预后不良相关。但目前将低T3水平作为脑卒中患者预后的预测标志物仍存在争议［20］。IRIMIE等［21］研究证实，T3水平降低与脑卒中患者NIHSS评分有关。DHITAL等［4］认为，ESS可能是缺血性脑卒中患者早期（出院时或出院3个月）预后不良的标志，其与患者远期（＞1年）预后无相关性。本研究结果显示，血清TSH、FT3水平是急诊AIS患者短期（14 d）预后的独立影响因素，且TSH联合FT3对急诊AIS患者短期（14 d）预后的预测效能较高。

目前临床上针对AIS患者出现ESS是否给予甲状腺激素治疗尚有不同意见。多数学者认为，ESS是机体的一种保护机制，可降低机体代谢、减少能量消耗，从而延缓病情恶化，且当原发病趋于稳定后，ESS自然可以得到纠正。但MDZINARISHVILI等［22］认为，ESS患者补充甲状腺激素可促进脑源性神经生长因子表达，促进神经元重塑和再生。SKVORTSOVA等［23］研究结果显示，AIS后24 h内给予TSH释放激素治疗可有效提高患者甲状腺激素水平，降低低T3综合征发生率，改善NIHSS评分。

3.3 TOAST分型与急诊AIS患者短期预后的关系TOAST分型是1993年美国ADAMS等［6］为了观察低分子肝素治疗AIS的安全性及有效性而制定的分型标准，是目前国际上公认的用于AIS病因分型的常用方法。2018年ORNELLO等［24］进行的一项大型系统回顾性研究和Meta分析结果显示，LAA是亚洲人中最常见的卒中类型，且发病率呈逐年上升趋势。LIN等［25］研究结果显示，在世界范围内TOAST分型为CE的缺血性脑卒中占所有缺血性脑卒中患者的20%～30%，SVO占22%。

目前研究认为，TOAST分型与脑卒中患者病情严重程度及预后有关［26］，TOAST分型为SVO的AIS患者常预后良好，但CE是AIS患者中复发率和病死率最高的类型［27］，分析其原因可能如下：（1）心房颤动是TOAST分型为CE的AIS患者的首位病因［28］，该类患者发病急，无足够时间建立侧支循环；（2）TOAST分型为CE的AIS患者因突然栓塞极易引起脑血管痉挛，加重脑部缺血或因再灌注不足而引起出血性梗死，导致病情较其他分型严重。国内张金枝等［29］研究显示，老年CE AIS患者的预后优于老年LAA AIS患者。本研究对TOAST分型设哑变量，结果显示，TOAST分型为LAA、CE的急诊AIS患者短期预后不良的发生风险分别是SVO的8.188、6.523倍。因此，早期明确AIS患者TOAST分型对指导AIS二级预防、改善患者预后具有重要意义。

综上所述，血清TSH、FT3水平降低及TOAST分型为LAA、CE是急诊AIS患者短期预后不良的危险因素，且TSH联合FT3对急诊AIS患者短期预后的预测效能较好，故早期检测甲状腺激素水平并进行TOAST分型有助于AIS患者风险分层。但本研究尚存在以下不足：（1）本研究为单中心研究，纳入样本量偏小，且缺乏TOAST分型为UE和OE的患者，故存在选择偏倚；（2）本研究甲状腺激素仅检测1次，尚不能全面反映急诊AIS患者神经内分泌变化；（3）本研究侧重于分析甲状腺激素水平和TOAST分型与急诊AIS患者短期预后的关系，二者对患者远期预后的预测价值尚需进一步探讨。因此，本研究结论仍有待大样本量、多中心研究进一步证实。

作者贡献：商娜、刘慧珍、李芳进行文章的构思与设计；李芳、刘芦姗进行研究的实施与可行性分析；商娜、刘慧珍、李俊玉、王雅慧进行数据收集、整理、分析；刘慧珍、王丰容进行结果分析与解释；商娜撰写论文；刘慧珍、李芳进行论文的修订；李培兰、郭树彬负责文章的质量控制及审校；郭树彬对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。