成都市不同年龄段新型冠状病毒肺炎患者临床特征及预后分析

陈晴，黄涛，杨铭，邹莉萍，梁丽，闾梦，时正雨，王翼，蒋良双，吴桂辉，何畏，3

世界卫生组织（WHO）宣布将严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）感染的肺炎命名为新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19），且COVID-19已成为目前全球重大紧急公共卫生难题［1］。SARS-CoV-2为β属冠状病毒，与严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndromes-coronavirus，SARS-CoV）高度同源［1］。研究表明，60岁以上老年人发生重型COVID-19的风险更高，且其相关并发症发生率及病死率亦较高［2-3］，但目前国内COVID-19发病年龄相关的研究报道较少。本研究分析了不同年龄段COVID-19患者临床特征及预后差异，以期为COVID-19的临床诊治提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020-01-16至2020-02-21成都市公共卫生临床医疗中心收治的98例确诊COVID-19患者，年龄均≥18岁。排除标准：（1）入院前合并其他免疫系统疾病、肿瘤、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染及服用免疫抑制者；（2）妊娠期或哺乳期妇女；（3）病例数据缺失。根据年龄将所有患者分为老年组（年龄≥60岁，n=30）、中年组（年龄45～59岁，n=32）及青年组（年龄≤44岁，n=36）。

1.2 研究方法 收集所有患者入院时一般资料、影像学表现、实验室检查指标、治疗情况及预后相关指标。其中一般资料包括年龄、性别、吸烟史、体质指数、合并症、临床分型、入院时生命体征（包括呼吸频率和心率）及首诊症状。影像学表现包括病灶累及情况及胸腔积液发生情况。实验室检查指标包括白细胞计数（WBC）、淋巴细胞计数（LY）、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、白蛋白、血肌酐（Scr）、肌酸激酶（CK）、肌红蛋白（Mb）、降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、动脉血氧分压（PaO2）、氧合指数、CD3+T淋巴细胞计数、CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数、CD4+/CD8+T淋巴细胞比值、自然杀伤（NK）细胞计数、B淋巴细胞计数；并根据实验室检查指标的参考范围将LY＜0.8×109/L定义为LY降低，成年男性Hb＜130 g/L、成年女性Hb＜120 g/L定义为贫血，PLT＜100×109/L定义为PLT降低，ALT＞40 U/L定义为ALT升高，AST＞40 U/L定义为AST升高，LDH＞245 U/L定义为LDH升高，白蛋白＜35 g/L定义为白蛋白降低，Scr＞133 μmol/L定义为Scr升高，CK＞185 U/L定义为CK升高，CRP＞10 mg/L定义为CRP升高，CD3+T淋巴细胞计数＜770细胞/μl定义为CD3+T淋巴细胞计数降低，CD4+T淋巴细胞计数＜414细胞/μl定义为CD4+T淋巴细胞计数降低，CD8+T淋巴细胞计数＜238细胞/μl定义为CD8+T淋巴细胞计数降低，NK细胞计数＜150细胞/μl定义为NK细胞计数降低，B淋巴细胞计数＜90细胞/μl定义为B淋巴细胞计数降低。预后相关指标主要包括住院期间并发症、死亡情况、入住ICU情况、住院时间及发病至出院时间。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。计量资料进行正态性检验，符合正态分布时以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA），方差齐时采用F检验，组间两两比较采用Bonferroni法，方差不齐时采用Welch近似F'检验，组间两两比较采用Dunnett's T3法；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 三组患者性别、吸烟史、脂肪肝发生率、乙肝病毒感染发生率、呼吸频率≥20次/min者所占比例、心率≥100次/min者所占比例及首诊症状为发热、肌痛、乏力、咽痛、胸痛、胸闷、腹泻、腹痛、咳痰、头痛者所占比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组患者体质指数、临床分型、首诊症状为咳嗽者所占比例、首诊症状为呼吸困难者所占比例及高血压、糖尿病、冠心病、慢性呼吸系统疾病、肾功能不全、外周动脉粥样硬化发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。中年组患者体质指数高于老年组，冠心病、慢性呼吸系统疾病发生率及临床分型为危重型者所占比例低于老年组，临床分型为轻型或普通型者所占比例高于老年组，差异有统计学意义（P＜0.05）；青年组患者体质指数、高血压发生率及首诊症状为呼吸困难者所占比例低于中年组和老年组，糖尿病、冠心病、慢性呼吸系统疾病、肾功能不全、外周动脉粥样硬化发生率及临床分型为危重型者所占比例低于老年组，临床分型为轻型或普通型者所占比例高于老年组，首诊症状为咳嗽者所占比例高于中年组和老年组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 三组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information in the three groups

2.2 影像学表现 三组患者胸腔积液发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组患者病灶累及情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。青年组患者病灶累及单侧单叶者所占比例高于老年组，病灶累及双侧多叶者所占比例低于中年组和老年组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 三组患者影像学表现比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of imaging findings in the three groups

2.3 实验室检查指标 三组患者WBC、PCT及LY降低、PLT降低、ALT升高、AST升高、Scr升高、CK升高、CD3+T淋巴细胞计数降低、CD4+T 淋巴细胞计数降低、NK细胞计数降低者所占比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组患者贫血发生率、Mb、PaO2、氧合指数、CD4+/CD8+T 淋巴细胞比值及LDH升高、白蛋白降低、CRP升高、CD8+T淋巴细胞计数降低、B淋巴细胞计数降低者所占比例比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。中年组患者贫血发生率及CD8+T淋巴细胞计数降低、B淋巴细胞计数降低者所占比例低于老年组，PaO2高于老年组，差异有统计学意义（P＜0.05）；青年组患者贫血发生率及Mb＞72 μg/L、CRP升高、CD8+T淋巴细胞计数降低、B淋巴细胞计数降低者所占比例低于老年组，LDH升高、白蛋白降低者所占比例及CD4+/CD8+T淋巴细胞比值低于中年组和老年组，Mb＜28 μg/L者所占比例、氧合指数高于老年组，PaO2低于中年组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 治疗情况 三组患者均使用抗病毒药物。三组患者使用抗生素、使用中药、使用糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、行高流量鼻导管吸氧及行ECMO者所占比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组患者行无创机械通气、有创机械通气及肾替代疗法者所占比例比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。青年组患者行无创机械通气、肾替代疗法者所占比例低于老年组，差异有统计学意义（P＜0.05）；青年组和中年组患者行有创机械通气者所占比例低于老年组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表3 三组患者实验室检查指标比较Table 3 Comparison of laboratory examination indexes in the three groups

2.5 预后相关指标 三组患者住院期间并发高脂血症、ARDS、心力衰竭者所占比例及住院时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组患者住院期间并发呼吸衰竭、低蛋白血症、急性心脏损伤、感染、败血症、感染性休克、急性肾功能损伤、酸中毒、凝血功能异常者所占比例及死亡率、入住ICU者所占比例、发病至出院时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。中年组患者住院期间并发呼吸衰竭、感染性休克、急性肾功能损伤者所占比例及死亡率、入住ICU者所占比例低于老年组，差异有统计学意义（P＜0.05）；青年组患者住院期间并发呼吸衰竭、低蛋白血症、感染、败血症、感染性休克、急性肾功能损伤、酸中毒、凝血功能异常者所占比例及死亡率、入住ICU者所占比例低于老年组，发病至出院时间短于中年组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

3 讨论

流行病学调查显示，SARS更常见于20～39岁成年人［4］，而COVID-19更常见于老年人群，但老年COVID-19患者临床表现常不典型。相关研究表明，COVID-19患者预后不良与年龄、男性、高体质指数和部分合并症（如肥胖、高血压、心血管疾病、糖尿病或慢性呼吸系统疾病）相关，其中年龄被认为是COVID-19严重程度的关键预测因素［5］。BOURGONJE 等［6］研究表明，SARS-CoV-2可通过Spike蛋白与人类细胞的血管紧张素转换酶2（angiotensin-i converting enzyme type 2，ACE2）结合，进而侵入细胞，而ACE2表达、COVID-19严重程度和疾病进展受年龄、性别、种族、用药史及部分合并症影响。因此，分析不同年龄段COVID-19患者临床特征对早期识别疾病进展具有重要临床意义。

本研究结果显示，三组患者性别、吸烟史间无统计学差异，青年组患者糖尿病、冠心病、慢性呼吸系统疾病、肾功能不全、外周动脉粥样硬化发生率及临床分型为危重型者所占比例低于老年组，提示与成都市青年COVID-19患者相比，老年COVID-19患者常合并多种基础疾病，更易进展为危重型，分析其原因可能如下：（1）慢性疾病导致老年患者免疫力低下，更易感染SARS-CoV-2；（2）研究表明，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的高血压和糖尿病患者ACE2表达上调［7］，导致病毒入侵范围更大、毒力更强，故老年COVID-19患者更易进展为危重型；（3）研究发现，肺组织ACE2表达与SARS-CoV-2病毒载量随着年龄增长而增加［8］，这可能是老年COVID-19患者病情危重的机制。此外，本研究结果还显示，仅老年组患者合并慢性呼吸系统疾病，推测合并慢性呼吸系统疾病可能仅可作为预测老年人群COVID-19易感或预后不良的因素。

一项国内多中心研究发现，重型COVID-19患者体质指数高于轻型患者［9］，可能原因如下：（1）肥胖造成的代谢紊乱可引起机体免疫反应损伤，最终增加并发症发生风险［10-11］；（2）ACE2可在内脏脂肪细胞中大量表达［12］，而脂肪细胞上的ACE2与肥胖相关并发症相互影响［13］，此外高瘦素水平与ACE2表达、活性降低有关［14］，因此体质指数较大的COVID-19患者可能通过过多的脂肪组织而加重炎症风暴，进而促进疾病进展，甚至导致多器官功能衰竭。但本研究未分析体质指数与COVID-19患者预后的关系。

表4 三组患者治疗情况比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of treatment program in the three groups

表5 三组患者预后相关指标比较Table 5 Comparison of prognostic indicators in the three groups

本研究结果显示，88.9%的青年COVID-19患者首发症状为咳嗽；与青年COVID-19患者相比，中老年COVID-19患者更易出现呼吸困难，病灶多累及双肺多叶，与武汉金银滩医院报道一致［15］。本研究结果还显示，青年组患者氧合指数高于老年组，分析原因可能为病毒更易侵入老年患者下呼吸道并广泛播散，引起肺泡换气功能障碍，导致患者出现呼吸困难，而青年COVID-19患者病灶更局限，故上呼吸道症状更常见。

既往研究表明，COVID-19患者常出现淋巴细胞计数降低，CRP、LDH、AST升高等情况［16］。本研究结果显示，中年组患者贫血发生率低于老年组；青年组患者贫血发生率及Mb＞72 μg/L、CRP升高者所占比例低于老年组，LDH升高、白蛋白降低者所占比例低于中年组和老年组，提示老年COVID-19患者更易出现贫血、低蛋白血症、LDH升高、Mb升高和CRP升高，究其原因可能为慢性消耗性疾病引起贫血、低蛋白血症，继发心肌损伤后又可导致LDH、Mb升高。本研究结果还显示，中年组患者CD8+T淋巴细胞计数降低、B淋巴细胞计数降低者所占比例低于老年组，青年组患者CD8+T淋巴细胞计数降低、B淋巴细胞计数降低者所占比例低于老年组，CD4+/CD8+T淋巴细胞比值低于中年组和老年组，提示老年COVID-19患者更易出现CD8+T淋巴细胞计数降低、CD4+/CD8+T淋巴细胞比值升高及B淋巴细胞计数降低，究其原因可能为随着年龄增长免疫系统更易出现免疫衰老，既影响先天免疫系统也影响适应性免疫系统［17］，且老年人更易感染新出现的病毒（如SARS、中东呼吸综合征、西尼罗河病毒、基孔肯亚病毒等）［18］。分析老年人免疫衰老的可能原因如下：（1）Ⅰ型干扰素（IFN）产生的时间决定了冠状病毒感染模型的预后［19］，早期产生的Ⅰ型IFN起保护作用，而延迟产生的Ⅰ型IFN可使病毒复制失控，气道上皮细胞和肺实质细胞损伤，最终导致致命的炎症风暴。研究表明，老年SARS患者和老年SARS小鼠模型均可观察到Ⅰ型IFN延迟产生［20-21］，但I型IFN延迟产生是否发生于老年COVID-19患者尚需进一步研究。（2）CD8+T淋巴细胞激活具有杀死病毒感染细胞的能力，CD4+T淋巴细胞可增强B细胞反应及CD8+T淋巴细胞功能，但随着年龄增长，T淋巴细胞和B淋巴细胞数量减少［22-23］，对新出现的感染免疫应答迟钝［24-25］，故老年人更易感染SARS-CoV-2。

本研究结果显示，青年组患者行无创机械通气、肾替代疗法者所占比例低于老年组，青年组和中年组患者行有创机械通气者所占比例低于老年组，提示老年COVID-19患者需要机械通气支持者更多，分析其原因可能与老年COVID-19患者并发呼吸衰竭比例更高有关。一项纽约研究纳入5 449例COVID-19患者，其中36.6%的患者出现急性肾功能损伤，而其中14.3%的急性肾功能损伤患者需要肾脏替代疗法［26］。本研究老年组中13.3%患者入院时合并肾功能不全，16.7%患者住院期间并发肾功能不全，均使用了肾替代疗法。本研究中3例死亡患者均为老年人，均合并高血压、冠心病，其中2例合并慢性肾功能不全，1例合并糖尿病、肺纤维化、硬皮病；3例患者平均CD8+T淋巴细胞计数为（67.3±47.5）细胞/μl；2例患者使用糖皮质激素治疗，1例患者使用静脉用免疫球蛋白治疗，3例均行有创机械通气，1例行ECMO，死因均为多器官功能衰竭，提示高龄、合并多种慢性基础疾病、CD8+T淋巴细胞计数降低可能是COVID-19患者死亡的风险因素，与既往研究结果一致［16，27］。

本研究结果显示，中年组患者住院期间并发呼吸衰竭、感染性休克、急性肾功能损伤者所占比例及入住ICU者所占比例低于老年组，青年组患者住院期间并发呼吸衰竭、低蛋白血症、感染、败血症、感染性休克、急性肾功能损伤、酸中毒、凝血功能异常者所占比例及入住ICU者所占比例低于老年组，提示老年COVID-19患者住院期间并发呼吸衰竭、低蛋白血症、急性心脏损伤、感染、败血症、感染性休克、急性肾功能损伤、酸中毒、凝血功能异常的风险及ICU入住率升高，预后更差；此外，青年组患者发病至出院时间短于中年组，考虑可能为疫情早期不能及早检测、确诊等，故统计的发病时间可能不能反映实际情况。

综上所述，与成都市青年COVID-19患者相比，老年COVID-19患者体质指数增加，常合并多种基础疾病，首诊症状为呼吸困难者占比较高，病灶多累及双侧多叶，更易进展为危重型，且预后更差，对临床医生早期识别预后不良的COVID-19患者具有重要意义；但本研究为回顾性研究，存在较多混杂因素，故结果仍需要进一步研究证实。

作者贡献：陈晴、何畏进行文章的构思与设计；陈晴、黄涛、吴桂辉进行研究的实施与可行性分析；陈晴、黄涛、闾梦、时正雨、王翼进行数据收集、整理、分析；陈晴、杨铭、邹莉萍、梁丽进行结果分析与解释；陈晴撰写并修订论文；杨铭、蒋良、吴桂辉、何畏双负责文章的质量控制及审校；吴桂辉、何畏对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。