10Hz高频重复经颅磁刺激联合高压氧对脑卒中后认知功能障碍及脑代谢的影响*

吕铭新 刘双洁 王玉琴 梁军军 李婷婷

脑卒中后认知功能障碍(Poststroke Cognitive Impairment,PSCI)是脑卒中后的核心症状，严重影响患者生存质量和康复进程[1]。约30% PSCI患者会明确进展为血管性痴呆[2]，但目前尚无疗效确切的药物及疗法。重复经颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)是近年来新发展起来的一种新型的神经电生理技术，其高频率模式可通过调节神经突触可塑性，诱导长时程增强，提升大脑皮层兴奋度，引起局部和相关的远隔效应，已被研究证实其对PSCI的有效性[3-5]。但由于rTMS治疗参数如刺激频率、刺激强度、刺激部位、治疗时间等设计不尽相同，故研究结论不尽一致，对于认知功能障碍的rTMS治疗尚未取得共识及规范化。本研究拟通过认知功能评定及磁共振波谱(Magnetic Resonance Spectrum，MRS)对脑代谢产物水平的测量，探讨10Hz高频rTMS联合高压氧对脑卒中后认知功能障碍及脑代谢的影响，为rTMS的临床应用提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 病例资料

选取2017-03—2020-06本院住院脑卒中患者138例，均符合1995年第四届全国脑血管病会议通过的脑卒中诊断标准[6]，并经CT或/和MRI证实为首次脑卒中。纳入标准：(1)获得性认知障碍，蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)评分<26分；(2)病情稳定，症状无进展；(3)年龄 <60 岁；(4)病程1—6 个月；(5)右利手；(6)无失语及严重认知障碍，能完成专项测试；(7)对研究方案知情同意，并签署知情同意书。排除标准：(1)合并重要脏器严重功能障碍或其它类型严重躯体疾病；(2)脑卒中前已存在认知功能减退；(3)非脑卒中所致认知功能损害；(4)存在可能影响测试结果的其他神经精神疾病或情绪异常；(5)癫痫或有癫痫病史、脑肿瘤、脑外伤、颅骨缺损等；(6)脑内金属物、心脏起搏器、急性感染、严重头痛、孕妇等不能实施 rTMS 治疗；(7)存在影响治疗和评估的其它因素。按照随机数字表法将入选患者随机分为对照组、高压氧组及联合组，每组46例。三组一般情况比较，差异均无统计学意义(χ2均<0.863，F均<1.097，P>0.05)，见表1。

表1 三组各46例患者一般资料比较

1.2 治疗方法

对照组患者均给予单纯的基础治疗，包括常规药物治疗、认知训练和奥拉西坦治疗；高压氧组在对照组基础上增加高压氧治疗；联合组在高压氧组基础上增加rTMS治疗。

1.2.1基础治疗：(1)常规药物治疗，包括营养神经、改善血液循环和认知功能、抗血小板聚集、脑卒中二级预防等；(2)认知训练，包括记忆训练、注意力

训练、定向力训练、知觉训练、判断推理能力训练、执行能力训练等，1次/天，30min/次，每周治疗5天，疗程4 周；(3)口服脑代谢功能促进剂奥拉西坦胶囊(健朗星，湖南健朗药业有限责任公司，批号:20161209)0.8mg/次，3次/天，连用4周。

1.2.2高压氧治疗：采用浙江高压氧总厂NG 280-900型医用空气加压舱，治疗参数：治疗压力0.12 MPa，升压时间20min，舱内压稳定后面罩吸纯氧60，中间吸空气5min，减压15min。每日1 次，连续治疗5次后，休息2日(为1个疗程)，共治疗4个疗程。

1.2.3rTMS 治疗：应用eldith PLUS 型磁刺激仪(英国Magstim公司)及配套70mm 蝶形线圈。患者取舒适仰卧位或坐位，全身放松，先开机测量出运动阈值(MT)：电极置于健侧第一骨间背侧肌肌腹、参考电极置于健侧第一骨间背侧肌肌腱，对上述背侧肌所对应的大脑运动区行单脉冲刺激，将8 次刺激中4 次或以上产生的电位波幅 >50μV时的最小强度为MT。采用国际10—20系统将线圈定位于F3点，线圈与头皮相切，线圈柄向后。刺激部位左前额叶背外侧皮质，刺激参数：频率10Hz，强度80% MT，刺激时间4s，刺激间隔20s，每次治疗20min，每日1 次，连续治疗5次后，休息2日(为一个疗程)，共治疗4个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1疗效判定：根据NIHSS降分率及功能恢复情况进行疗效判定：降分率≥90%，无症状残留，为痊愈；降分率46%—89%，部分功能障碍存留，为显效；降分率18%—45%，上肢运动功能部分恢复，为有效；降分率<18%，上肢运动功能无恢复，为无效。NIHSS降分率(%)=(治疗前NIHSS评分-治疗后NIHSS评分)/治疗前NIHSS评分×100%。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.3.2认知功能：采用MoCA量表、洛文斯顿作业疗法认知评估量表(Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment，LOTCA)及Rivermead行为记忆测验(Rivermead Behaviour Memory Test,RBMT)对三组患者治疗前及治疗4个疗程后进行测评。MoCA满分30 分，<26分为认知功能异常。LOTCA总分115 分，得分越高，认知功能越好。RBMT评分越高，功能越好，22 分以上为正常。

1.3.3事件相关电位P300：P300检测在安静、昏暗的屏蔽室内进行。于治疗前及治疗4个疗程后，采用Nicolet EDX 肌电诱发电位仪(美国尼高力公司)进行检测。电极安放按照10-20系统，从头皮中线FZ、CZ、PZ点记录脑电活动，参考电极置于乳突，地线接前额中央。参考 FZ、PZ点辨认 P300，测量CZ点P300潜伏期和波幅，取重复2次平均值。

1.3.4脑代谢物：于治疗前及治疗4个疗程后采用磁共振波谱(Magnetic Resonance Spectrum，MRS)对N-乙酰天门冬氨酸(N-Acetyl-L-aspartic acid，NAA)、胆碱复合物(Choline Complex，Cho)、肌酸(Creatine，Cr)等脑代谢物进行测定，频移位点分别为2.02、3.03、3.20ppm，波谱采集后，磁共振仪完成代谢物识别后由机器自带软件分析数据，获得波谱曲线图及NAA、Cho与Cr 的比值[7]。

1.4 不良反应观察

治疗期间观察各组患者有无诱发不良反应，包括癫痫、脑出血、认知和情绪改变、磁刺激点麻木刺痛及头晕、恶心等。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 三组疗效比较

联合组治疗总有效率高于高压氧组和对照组(χ2=4.691、5.698，P<0.05)，高压氧组治疗总有效率高于对照组(χ2=3.506，P<0.05)，见表2。

表2 三组治疗后疗效比较

2.2 三组治疗前后MoCA评分、LOTCA评分及RBMT评分比较

治疗前三组各评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。三组治疗后MoCA评分、LOTCA评分及RBMT评分较治疗前均有提高(MoCA评分：t=3.041、3.260、4.691；LOTCA评分：t=3.201、3.536、4.690；RBMT评分：t=2.983、3.071、3.365；P均<0.05)，但高压氧组、联合组评分增益高于对照组(MoCA评分：t=16.837、29.760，LOTCA评分：t=8.135、12.908，RBMT评分：t=11.923、17.396；P均<0.05)，联合组增益高于高压氧组(t=7.963、5.981、4.605，P均<0.05)。见表3。

表3 三组治疗前后MoCA评分、LOTCA评分及RBMT评分比较(分，

2.3 三组治疗前后P300潜伏期及波幅比较

治疗前三组P300潜伏期及波幅均无统计学差异(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后三组P300潜伏期缩短(t=3.695、5.936、9.370，P 均<0.05)，波幅升高(t=8.967、9.635、12.398，P均<0.05)，高压氧组、联合组改变程度大于对照组(P300潜伏期：t=3.726、4.981；波幅：t=3.860、4.650；P均<0.05)，联合组改变程度大于高压氧组(t=3.981、4.061，P均<0.05)。见表4。

表4 三组治疗前后P300潜伏期及波幅比较

2.4 P300 潜伏期与MoCA评分、LOTCA评分、RBMT评分的Pearson 相关分析

联合组治疗后P300 潜伏期与MoCA评分、LOTCA评分、RBMT评分均呈负相关(r=-0.291、-0.376、-0.283，P均<0.05)。

2.5 脑代谢物测定结果比较

三组治疗前NAA/Cr值、Cho/Cr值无明显差异(P>0.05)。治疗后，三组NAA/Cr增高、Cho/Cr下降(P<0.05)，但高压氧组和联合组的改善情况优于对照组(NAA/Cr：t=3.186、3.703；Cho/Cr：t=3.205、4.010；P均<0.05)，联合组的改善情况更优于高压氧组(t=3.769、7.803，P均<0.05)。见表5。

表5 三组治疗前后NAA/Cr、Cho/Cr比较

2.6 各组不良反应比较

所有患者治疗过程中均未发现明显不适和异常情况，联合组有3例自诉有轻微头晕，休息后缓解，未影响治疗。

3 讨 论

目前临床上对于PSCI的治疗以药物辅以认知功能训练为主要方案，但用于该病的药物主要针对老年性痴呆的认知功能障碍，对于PSCI的疗效及安全性尚无定论，而认知康复训练又存在疗程长、耗费人力物力、患者依从性差等问题[8]。

高压氧是一种重要的供氧模式，在脑卒中康复治疗中的作用越来越受到关注，能通过提高氧分压，增加血氧含量等多个环节有效缓解脑组织缺血缺氧程度。大量研究发现高压氧治疗能显著增加机体的氧摄取和氧利用，加快侧支循环形成，降低血液黏稠度，改善脑内微循环，促进神经再生，改善神经功能缺损[9]，并对神经行为功能有显著改善作用，尤其是认知功能损伤[10]。也有研究[11]发现，高压氧治疗可以有效改善脑卒中患者的记忆障碍。

rTMS作为一种无侵入性刺激技术，不仅能有效调节大脑皮层兴奋性，更能显著激活内部联系的神经网络，近年来越来越广泛地用于治疗各种难治性神经系统疾病，很有可能成为促进认知功能恢复的代偿治疗模式。rTMS主要治疗机制[12-14]包括：(1)通过局部刺激可调节某一功能区域的兴奋性，改变患者异常的适应模式，增强突触功能的可塑性，恢复退化功能；(2)重建神经网络，代偿损失的功能；(3)通过刺激促进激素、神经递质、神经生长因子的释放及血流量的改变。正常生理情况下人体两侧大脑半球皮质功能处于兴奋与抑制的动态平衡状态，当大脑发生缺血性损伤后，两侧运动皮质区之间的平衡受到破坏。rTMS技术可通过不同频率的磁刺激来提高患侧半球皮层的兴奋性和降低健侧半球皮层的兴奋性，进而实现两侧半球皮质功能平衡的恢复[15]。对健侧半球的低频磁刺激和对患侧半球的高频磁刺激均可提高患侧大脑运动皮层的兴奋性，作用机制为反复激活神经突触可以引发长时程抑制或增强[16]。不同频率对不同部位的刺激，可对中枢产生抑制到兴奋的作用，其中≤1Hz的低频 rTMS可产生对皮质的抑制作用，>1Hz的高频 rTMS则可产生兴奋作用[17]。

P300是广泛用于认知功能评价的客观指标，不受文化、种族、语言等的限制，与神经心理学指标相比更加敏感和客观[18]。P300波幅可反映大脑动员有效信息资源的程度，而潜伏期可反映大脑对外界刺激进行分析的速度。一般情况下认知障碍可表现为潜伏期的延长和/或波幅的降低[19]。MoCA是临床上最常用的认知障碍筛查量表之一，敏感性高。LOTCA常用于评价各种原因引起的脑损伤患者的认知功能评价，该量表具有操作简单、测试时间占用短、结果可靠等优点，但不包含记忆测评的内容。RBMT是评估患者记忆功能的专项量表。MoCA评分、LOTCA评分、RBMT评分从不同的认知领域进行功能评估，得分越高，功能越好。本研究中相关性分析也表明，P300潜伏期与以上评分均呈负相关。

高频rTMS治疗可以提高大脑皮层兴奋性，左半球是右利手认知功能的优势半球，前额叶背外侧是 rTMS 治疗认知功能障碍常用靶点。国外有研究[20]报道对老年轻度认知障碍患者大脑左前额叶背外侧给予10Hz的高频rTMS，结果显示，患者日常记忆能力有一定改善。国内也有学者[21]观察10Hz高频rTMS对非痴呆型血管性认知功能损害(VCIND)认知功能的疗效，结果显示，治疗后P300 潜伏期缩短、P300波幅增高，MoCA评分及生活自理能力明显提高。另有研究[22]采用5Hz的高频rTMS 对PSCI进行康复治疗，结果表明MoCA评分、LOTCA评分均有明显提高。本研究在高压氧治疗基础上加用高频率10Hz刺激左前额叶背外侧皮质治疗PSCI，结果表明高频rTMS结合对PSCI的疗效明显。

利用MRS 对脑区特定代谢产物进行量化测定，可从分子水平上显示rTMS对PSCI的疗效，对神经心理评估量表是一种有效的补充。NAA、Cho、Cr是脑组织内常见的脑代谢物质。NAA存在于神经元内，可反映神经元的密度和功能，其波谱峰值升高表明神经元活性增高；Cho存在于胶质细胞内，其峰值降低表示脑内胆碱水平下降，细胞膜合成增加或破坏减少，Cr是脑内能量代谢最为稳定的标志物，常作为一个内部参照物[23]。有研究表明[24]，NAA/Cr、Cho/Cr 可客观反映脑卒中患者神经元凋亡缺失和神经胶质增生情况，从而判断PSCI的程度。本研究结果表明高频率rTMS结合高压氧比单纯高压氧治疗更有利于提高该侧代谢水平，从而有助于患者认知功能的康复。此外有资料显示，采用高频率、高强度rTMS治疗时，可能会出现头部不适、癫痫发作风险[25]。虽然本研究中所有患者均未发生rTMS相关不良反应，但应用时仍需谨慎。

综上所述，高频rTMS 联合高压氧治疗比单纯高压氧对脑卒中后认知功能障碍的疗效更为显著，但本研究仅为小样本、单中心研究，研究结论还需进一步验证，最佳治疗参数还需深入探讨。