抗精神病药物抗胆碱能副作用量表及其中医气阴两虚证型量表的制订*

刘会英 陈之杨

在精神心理科的临床工作中，抗精神病药物是一大类必不可少的主力用药。自抗精神病药物被发明以来，临床医药工作者即发现这一类型的药物多数拥有抗胆碱能副作用，通过大量临床试验得以验证，并写入了对应药品的说明书内以指导临床。但因该类药物作用明显，难以替代，且副作用非常广泛(尤以锥体外系副反应为著)，较抗胆碱能反应更严重的副作用不胜枚举，所以在20世纪90年代之前，即第一代典型抗精神病药物(FGAs)临床应用期，抗胆碱能反应并不是临床研究的重点。近年来，随着新一代非典型抗精神病药(SGAs)的问世，药物在药效得到提高的同时，大部分较严重的副反应得到了控制，而抗胆碱能反应作为部分新药仍保有的副反应，其重要性进一步凸显出来，国内外学者对于这一副作用的临床研究逐年增多。

值得注意的是，这些相关研究多集中于不良反应的反馈和统计，部分研究着眼于其相关的机理实验，对于临床的明确诊断缺乏具体的量化手段，后续的治疗亦少有系统的研究分析，多为临床经验报道。因此，笔者试图用精神心理科临床中常用的量表形式，对于抗精神病药物抗胆碱能副作用的诊断和其中医证型做一具体的量化，初步制订两者的量表，以期对这一副作用的临床研究做一些有益的补充。

1 抗精神病药物抗胆碱能副作用量表制订

1.1 抗胆碱能副作用产生机理当前，临床使用的抗精神病药物以SGAs为主，与FGAs相比，其锥体外系症状、迟发性运动障碍等较严重的副作用均有明显缓解。就作用机理而言，SGAs主要通过针对5-羟色胺(5-HT2A)受体和多巴胺(D2)受体来发挥抗精神病作用。但在规避了严重的副作用之余，它们仍不可避免地存在着多受体阻断作用，会对5-HT系列受体、D系列受体、肾上腺素α1和α2受体、H系列受体、M系列受体等神经递质受体产生较广泛的影响，从而导致一系列轻微副作用的出现。人体内的胆碱能神经受体分为两类，毒蕈碱型受体(M型)和烟碱型受体(N型)，与精神疾病认知症状及抗精神病药物密切相关的主要是M型受体(包括M1～M5等亚型)。目前常用的SGAs药物中，氯氮平、奥氮平对M型受体有着明显的亲和性，具备了抗胆碱能副作用的机理基础，临床上相关报道亦为多见[1,2]。M型受体所主导的生理效应主要包括腺体分泌，平滑肌收缩，血液组成，免疫反应等[3]，在人体内分布广泛，对于消化道的各类运动作用尤其明显。一般来讲，抗胆碱能副作用的主症主要包括口干、便秘、尿潴留、视物模糊、心动过速等。这些症状与精神疾病的症状表现和其他严重副作用相比问题较小，病情较隐蔽，因此医务工作者们对其的重视程度有所欠缺。目前我国的《中国精神分裂症防治指南》[4]中对于抗胆碱能反应的治疗建议是：对症处理，如用肠道软化剂，泻药，补充含纤维较多的饮食，增加体液摄入，必要时减药或停药，这些手段虽然可以对患者的不适感有一些帮助，但很明显无法真正满足临床的治疗需求，达到患者及家属的满意标准。而明确的治疗需要根植于明确的诊断，所以对抗胆碱能副反应作出确切的诊断和界定是非常重要的。

1.2 抗胆碱能副作用量表制订思路目前就国内外研究而言，存在与抗胆碱能相关的量表主要是抗胆碱能药物量表(ADS)[5]和抗胆碱能风险量表(ARS)[6]，它们均着眼于界定药物的抗胆碱能风险程度而非患者的切身体验。针对抗精神病药物的抗胆碱能副作用量表更是目前研究的空白领域，因此笔者尝试应用量表测评的方法，对其作一个有说服力，有鉴别力的量化评价。编制原则：①能够体现抗胆碱能的特殊症状群，提供一个切实且较为准确的抗胆碱能副作用诊断；②结合抗精神病药物有多受体结合的特点，排除其它受体作用对抗胆碱能作用的症状干扰；③考虑到患者群体的特殊背景，以他评量表的方式进行设计；④采用条目单一计分法，简明且便于操作；⑤使其具有一定的信度、效度等心理测量工具的特点。编制过程：为了保证量表的明确指向性和较广泛的普适性，我们将量表范围限定于长期大量服用抗精神病药物且副作用较多见的精神分裂症患者。基于我院多位精神科专家的工作经验，检索了大量国内外抗胆碱能相关文献，并结合了临床上患者们的症状预调查，总结了含有25个项目的条目库。在专家组内部组织讨论之后，对条目库中的条目进行了逐项评价和修改，修改内容主要包括：①去除了“中枢胆碱能反应”这一大类及相关条目，因严重的副反应需要立即停药而非姑息治疗；②对“头痛、眩晕感”这一组症状和“恶心、腹胀”这一组症状分别进行了合并，因其容易合并出现且患者很难准确区分组内两者的区别，严格鉴别的意义亦不大；③男性患者有阳痿表现，与其相对的女性患者有特征性的溢出性尿失禁，将该组症状作为性别对比项以保证评价的统一性。经筛选后条目精简为18条(其中性别对比项每组2条，实际为17条)。关于评分方式的选择，我们在“是/否”二项性和5阶段“1～5”的Likert Scale等级评价形式当中经过反复讨论，选择了“是/否”二项性作为评分基础，并以临床症状与抗胆碱能反应的指向/重要程度作为各项的基础分，以相关程度/抗干扰程度作为相乘系数的评分方法，作为量表研究的基础，更加简明实用，并保留有升级到Likert Scale版本的可能。

1.3 抗精神病药物抗胆碱能症状阳性量表初稿及说明量表详细说明：①重要程度：指该症状与抗胆碱能副作用联系的密切度。如某患者在服用抗精神病药物时，出现了视物模糊症状，基本可以明确指向为该药物的抗胆碱能副作用，因此评级为A。又如患者出现了活动减退(镇静)表现，除精神分裂症本身的阴性症状表现以外，患者合并服用的抗焦虑药物、情感稳定剂等亦有此效果，不能判断为该抗精神病药物所引起，但所服用抗精神病药物又明确存在这一抗胆碱能机理，故评级为B。②相关程度：指该症状与其它受体的关联干扰程度。如认知损害，抗精神病药物存在认知损害这一副作用，除胆碱能受体外， 5-HT等受体同样存在类似效果，故不能完全排除其它受体副作用的干扰，评级为B，予系数0.5。③其他必要的说明：迟发性运动障碍严格来讲属于另一大类副作用范畴，但抗胆碱能对于该副作用有推波助澜的效果，导致症状恶化[7]，故经讨论后作为一个低评分项目选入。升高血糖项目因抗胆碱能可抑制胰岛素分泌，与此类似。ECG异常主要包括抗胆碱能的特色改变：QT间期延长，P-R间期延长，T波低平或倒置[8]。④经过小范围的样本调查，该量表>10分时，患者即有明显的抗胆碱能相关症状表现，并可以明确抗胆碱能的阳性诊断，排除其它药物和受体作用的干扰，分数高低可以在一定程度上体现抗胆碱能反应的严重程度，因此确定了10分为阳性的界限。见表1。

表1 抗精神病药物抗胆碱能症状阳性量表

2 抗精神病药物抗胆碱能副作用的中医证型量表制订

2.1 抗胆碱能症状的中医机理客观地说，在古代先贤的著作中并没有胆碱能神经这一事物的出现，也就更谈不上抗胆碱能作用的传统理论依据。不过，这并不妨碍我们用传统的中医思维来看待新出现的事物，从而寻找中医诊治的方法。目前中医学术界对于抗胆碱能作用的认识，主要是通过其神经表现，和抗胆碱能药物作用于人体的变化而来。如抗胆碱能表现出口干、口苦、便秘、心悸等热象，所以可认为有强抗胆碱能作用的药物为“热性药”[9]。从胆碱能和肾上腺素能神经的作用性质来看，胆碱能神经属阴、寒、湿，主动(变)；肾上腺素能神经属阳、热、燥，主正(稳)[3]。基于这些理论，似乎抗胆碱能是以“热”或“阳”为代表的，但临床上的患者们是否也是这样的表现呢？当我们对有口干、便秘的抗胆碱能症状患者进行严格的中医辨证的时候，却发现了意外的结果：脉洪数，舌红苔黄厚的实热证患者极为少见，绝大多数表现为气阴两虚证及其分证型。虽然口干，但多见舌苔较薄而舌色暗淡；虽然便秘排便困难，但排便干湿不调、便溏现象多见。对于此类以虚象为主要表现的患者，笔者认为这当与慢性精神病情的长期维持和抗精神病药物的作用机理有关。新病、猝病患者多阳证，久病、慢病患者多阴证。且抗精神病药物通过拮抗各类受体缓解了患者的阳性症状表现，但事实上神经递质通路需要正常工作方能起到类似于正常人的阴阳均衡作用，单一的阻断性质作用会造成近似于攻伐的气虚类效果，而长期使用药物会逐渐加重这种负面影响。这也解释了为什么拮抗“寒性”胆碱能神经的药物会产生镇静类的效果。当然，除了虚象之外，胆碱能神经本身的“寒性属阴”性质也是确切存在的，故拮抗胆碱能会造成阴分亏虚，较大一部分存在抗胆碱能反应患者的阴虚表现较气虚更为明显。因此，通过临床抗胆碱能副作用症状群患者的分析，我们确立气阴两虚证为该类患者的主要证型，其余实热、夹痰，阴阳两虚证的患者数量较少(<5%)，不排除与个人体质相关的因素。

2.2 抗胆碱能反应气阴两虚证型量表制订思路综合国内中医和中西医结合治疗抗精神病药物副作用的报道来看，多半着眼于单一疾病/症状群，很少探讨作用机理，对抗精神病药物本身的关注亦不足。但我们的中医同仁们对于便秘、口干等主症的研究仍然具备非常高的价值，研究数量多，样本量充足，治疗手段多样化(包括处方辨证，外用敷剂，耳穴、针灸等)，且严谨的中医辨证并不罕见。应用国内知网、万方、维普数据库对相关文献进行泛化搜索，共得到文献90余篇，去除重复及综述类文章，严格进行中医/西医分组对照实验性治疗的共49篇。进一步筛选以中医为主，并存在具体辨证治疗的共18篇，其中应用单一气阴两虚证型进行治疗的共12篇，应用单一气虚证型治疗的2篇，两者合计占总数的77.8%，从侧面印证了使用气阴两虚作为主证型进行辨证的客观性和实践性。编制原则：①在抗胆碱能量表的条目基础上加入中医证型的筛选，增强两者的联系和共源性；②确立以气阴两虚证型为主要的诊断证型，并有效地把其它证型的患者予以鉴别排除；③为了中医临床治疗的明确靶向，在气阴两虚证型内部建立细分证型的诊断系统；④采用以具备中医诊断知识基础的研究者为中心的他评量表，以确保诊断的可靠性；⑤采用渐进式评分法，以诊断证型的严重程度并便于评价疗效；⑥使其具有一定的信度、效度等心理测量工具的特点。编制过程：经临床研究结合文献，确立气阴两虚证为主证型之后，课题组参考了其他疾病的现有气阴两虚证型判定标准和证型量表，包括但不仅限于糖尿病，干眼症，干燥综合征，慢性便秘和体质研究。综合参考之余，我们在抗胆碱能的症状量表基础上加入了相应的中医四诊症状参考，强化了气虚证型和阴虚证型的差异化辨证，使两者在体现明显差异的前提下可以协调共存。由于目前国内外没有类似的研究，所以该量表的探索型较强。

2.3 气阴两虚证及其分证型量表初稿及说明见表2。

表2 抗精神病药物抗胆碱能副反应气阴两虚证型量表

各证型中，包含兼见、分属症状≥4项的，舌脉表现≥2项的，符合该证型诊断，同时满足气虚、阴虚证兼见、分属症状≥4项的，舌脉表现满足其中任意一证型的，符合气阴两虚证诊断。均不满足的，予其他证型诊断。为评定疗效提供参考，各症状表现予以4级评分。舌脉方面，阳性者取中位数2分予以评定。量表详细说明：①就该量表的临床患者小样本调查来看，患者被诊断为单一气虚/阴虚证型或是气阴两虚的综合证型时，三者的比例约为1∶2∶4。虽然这三者有着紧密的内在联系，但细化证型之后的治疗方案仍存在比较大的差异。本量表经过小样本的临床实践，可以为三者提供合理的鉴别能力。②无/轻/中/重的四级评分，在有/无的情况下不影响证型的诊断，以确保限制行为能力的患者对证型诊断的干扰降到最低。症状轻重可以了解患者对自己症状认知的改善状况，一般“轻”指症状对患者的生活没有明显影响，“中”指症状对患者的生活有一定影响，“重”指症状对患者生活影响明显，难以忍受。舌脉方面，阳性者取中位数2分予以评定。

3 结语

无论是西医还是中医，医学就其本质而言，是一门延长患者寿命，同时提高患者生存质量的科学。如何在完成这些工作的同时，进一步规范化、量化，以期减少误诊误治，为患者提供更好的服务是我们毕生的研究方向，所研究的抗胆碱能反应量表和中医气阴两虚证型量表也是在此基础上构建的。小样本研究表明，这2个量表均可以起到预期的诊断和辨证分型作用，但由于现行研究条件的局限性，它们还缺乏大样本的数据支撑，欢迎中西医同仁们可以进一步将其应用于实践从而检验它们的可靠性和实用性。