大黄对脑出血急性期患者血清NT-proBNP、Hs-CRP及神经功能的影响*

谢 桂 周 成 胡穗发 程富香 彭天忠 熊 佳 廖小香 张 宁 徐 琳

脑出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)是脑血管疾患中的危重类型。目前ICH西医内科治疗以脱水降颅压、脑保护为主，提倡在患者生命体征平稳后行早期康复治疗，必要时于脑出血早期行外科血肿清除治疗。我国脑出血者在所有脑卒中的占比为18.8%～47.6%[1]，脑出血发病1个月的病死率高达35%～52%，仅20%左右患者在发病半年后能恢复生活自理能力，给社会和家庭造成沉重负担[2]。故探究更加有效的治疗方法是目前亟需解决的问题。脑出血属中医学“出血性中风”范畴，“痰瘀交结，气血逆乱，腑气不通”被认为是其主要病机，中医应用大黄治疗中风历史悠久。我院在西医常规治疗及早期康复的基础上，加用大黄治疗，采用随机对照试验的方法，分析大黄对脑出血急性期的临床疗效，并分析2组患者血肿体积、NIHSS评分、NT-proBNP、Hs-CRP、中医症状体征积分、合并症随病情变化的规律，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取我院及江西省中西医结合医院2016年7月—2020年8月收治的脑出血急性期的患者共60例，根据随机数字表分为观察组和对照组各30例，观察组中，男性23例，女性7例，年龄42～75岁，平均年龄(63.2±8.9)岁；血肿体积4～20 ml，平均血肿体积(11.6±2.86)ml。对照组中，男性22例，女性8例，年龄40～74岁，平均年龄(63.6±8.2)岁；血肿体积5～20 ml，平均血肿体积(11.4±2.7)ml。研究获得医院伦理委员批准，患者或家属签署知情同意书。比较2组患者的一般资料无统计学差异(P>0.05)，具可比性。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：①参照2005年《中国脑血管病防治指南》，所有患者均符合中华医学会全国脑血管病学术会议制定的脑血管疾病诊断要点中脑出血(ICH)急性期的诊断标准；②年龄在18～75岁；③发病时间小于1周，出血量<30ml；④合并高血压。排除标准：①由其它原因如脑外伤、脑肿瘤、血管畸形或血液病等引起的脑出血；②伴有严重的呼吸衰竭、心脏病、肾功能不全、恶性肿瘤等；③不适合内科治疗,宜手术治疗患者；④不配合治疗,拒绝或不能坚持使用中药的患者；⑤入院24 h内死亡的患者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法对照组：常规基础治疗:参照《2005年中国脑血管病防治指南》相关内容拟定。主要包括:氧疗；维持水盐电解质平衡、支持治疗；监测血压、心率、血糖、体温，将其控制在较理想范围。针对颅高压者应用甘露醇、甘油果糖或速尿等；合并肺部感染者使用化痰药、抗生素等；合并上消化道出血者应用抑酸护胃药等。完善相关检查，严密监测生命体征和电解质等变化。待发病后48～72 h，患者的生命体征平稳，即可开始被动及主动等相关早期康复训练。观察组：在对照组常规及早期康复训练的基础上,于脑出血发病24 h后开始使用大黄颗粒5～10 g溶于40ml温开水，口服2～3次/d，连续治疗14 d，意识障碍的患者经鼻饲管的方法给药。

1.3.2 观察指标①临床疗效：比较2组临床疗效，据神经功能缺损评分下降率行临床疗效判断：治愈：患者神经功能评分减少>91%以上；显效：患者神经功能评分减少46%～90%；有效：患者神经功能评分减少19%～45%；无效：患者神经功能评分减少<18%[4]。②神经功能缺损评分(NIHSS量表)：比较2组治疗前、治疗7 d、治疗14 d的NIHSS评分。③血清NT-proBNP及血清hs-CRP浓度：比较2组治疗前、治疗7 d，治疗14 d的血清NT-proBNP及hs-CRP浓度。④血肿大小：比较2组治疗前、治疗7 d、治疗14 d的血肿大小。⑤中医症状体征积分：参照郑筱萸《中药新药临床研究指导原则》[3]中风病症状体征积分标准。⑥合并肺部感染、电解质紊乱情况：记录2组治疗期间合并症发生情况，比较合并症总发生率。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较2组经治疗14 d后，观察组治愈3例，显效16例，有效10例，无效1例，对照组治愈1例，显效11例，有效11例，无效7例，前者总有效例29例(96.7%)，后者总有效例23例(76.7%)，行χ2检验，二者比较有统计学差异(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者疗效比较 (例，%)

2.2 2组患者血肿体积、NIHSS、NT-proBNP、Hs-CRP值比较观察组与对照组治疗前的血肿体积、NIHSS、NT-proBNP、Hs-CRP值比较无统计学差异(P>0.05)，治疗7 d、14 d后观察组血肿体积、NIHSS、NT-proBNP、Hs-CRP显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3 2组患者中医症状体征积分比较观察组与对照组治疗前的中医症状体征积分无统计学差异(P>0.05)，治疗7 d、治疗14 d后，观察组的中医症状体征积分显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表2 2组患者治疗前后血肿体积、NIHSS评分、NT-proBNP、Hs-CRP值比较 (例，

表3 2组患者治疗前后中医症状体征积分比较 (例，

2.4 2组患者合并症比较观察组治疗后出现肺部感染2例(6.7%)，出现电解质紊乱2例(6.7%)，对照组出现肺部感染6例(20.0%)，出现电解质紊乱5例(16.7%)，行χ2检验，2组总合并症发生率比较有统计学差异(P<0.05)，见表4。

表4 2组患者合并症比较 (例，%)

3 讨论

脑出血急性期属中医学“中风”范畴，病机为年老体衰，气血亏虚，气血阴阳失和，情志郁怒，饮食不节等导致肝肾阴虚，肝阳暴亢，阳化风动，气血逆乱的病理状态，逆乱之气血或内风上冲脑部并溢于脉外，脑髓受损，故出现舌强不语、肢体偏瘫或神志昏蒙、大腹泻结等症。总之，出血性中风急性期主要病机是“痰瘀交结，气血逆乱，腑气不通”，虽然仍存在本虚因素，但“急则治其标”，当活血化瘀，降逆下气。生大黄的主要功用是通腑泻热、荡涤肠胃、活血化瘀。大黄用于中风病历史悠久，首推金元时期张元素的三化汤(由大黄、厚朴、枳实、羌活组成)。张锡纯《医学衷中参西录》也有相关记载：“如目疾其病连脑者，多系脑部充血所致，服大黄后脑充血之病即愈故也”。清代唐容川云：“大黄一味，既是气药，又是血药，止血不留瘀，尤为妙药……”。治疗中风的经典方中往往也包含大黄，如大黄虫丸、黄角汤、星蒌承气汤、大黄生地汤等。故大黄自古以来就常被应用于中风治疗，且正是针对脑出血急性期的基本病机。据此，我们认为，在中医辨证施治和西医综合治疗的基础上，应用大黄活血化瘀，降逆下气是脑出血急性期的重要治法。

现代研究表明，大黄的主要成分为大黄素、大黄酚、芦荟和鞣酸等。唐宇平等[5]研究显示：大黄在脑出血的急性期可通过抑制水通道蛋白-4而改善血脑屏障损伤，从而减轻脑水肿。大黄能提高老龄脑缺血再灌注大白鼠血清NO(一氧化氮)含量和脑组织NOS(一氧化氮合成酶)活性,降低脑组织TNF-α(肿瘤坏死因子)含量，改善脑组织损害[6]。大黄可通过上调脑出血大鼠脑内闭锁蛋白-1mRNA的表达，降低脑出血后血脑屏障的通透性，显著降低脑出血大鼠的神经功能评分，从而保护脑组织，促进神经功能的修复[7]。传统文献记载及现代研究均显示大黄治疗脑出血有效，能改善神经功能缺损。

高血压脑出血后的病理生理机制复杂，基础研究证实，血肿本身的占位效应和对血肿周围脑组织的直接破坏是影响患者预后的主要机制，但继发性损伤也是重要因素[8]。近年来有学者开始关注被称为中风生物标志物的血清NT- proBNP 及hsCRP浓度与急性脑卒中损伤的相关性，研究显示急性脑卒中患者血清 NT-proBNP和hs-CRP浓度与临床卒中严重程度及死亡率独立相关[9]。

BNP(脑钠肽)主要来源于心室，其次在脑内，心室壁的张力和容量负荷的增加均会导致其生成和分泌的增加，由脑血管疾病导致脑水肿、颅内压增高时，BNP会随之分泌增加，提示BNP可能参与了颅内高压的病理生理经过[10]。研究[11]发现，急性脑出血患者的血清 BNP水平明显高于正常水平，其增高程度与疾病严重程度平行，并与预后相关，可望作为急性脑血管意外的病情评价和转归预测的良好指标。NT-proBNP的血清浓度和稳定性比BNP更高，半衰期更长，能反映体内BNP的真实水平[12]，故更有利于临床检验。NT-proBNP是与蛛网膜下腔出血、高血压脑出血和心源性脑栓塞等多种脑血管事件密切相关的分子[13，14]。黎法利等[15]研究显示，老年高血压脑出血患者在发病后 NT-proBNP浓度升高，手术清除血肿和骨窗减压相对于非手术组患者可有效降低急性期72 h 后的 NT-proBNP的产生。本研究应用大黄治疗脑出血急性期患者，发现治疗7 d、14 d后神经功能缺损评分及NT-proBNP值显著低于对照组，提示大黄治疗能降低脑出血急性期风险，改善其神经功能及预后。

研究显示，炎性反应时，血清CRP通过激活补体系统，产生大量的终末产物，损害脑血管内膜，导致动脉粥样硬化性脑血管病变，故动脉粥样硬化性脑血管病被认为是体内的慢性炎症反应[16,17]。血清 CRP是一种炎症反应的时相蛋白，由白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)等各种细胞因子诱导肝细胞产生，为组织损伤或炎症的非特异性标志物。在急性炎症和组织损伤时，CRP含量可急剧增加，并与组织损伤的程度正相关，当病理状态恢复时，其含量又迅速下降[18]，它亦与动脉粥样硬化性斑块的不稳定或脑卒中发生密切相关[19]，而血清 hs-CRP 是一种测量低水平炎症反应物的方法，临床意义与CRP一致，是一个较 CRP 更为灵敏、稳定的生化学指标，其表达水平与脑出血脑损伤程度呈正相关[20]。

因此，越来越多的证据表明，血液中的生物标志物，如NT- proBNP及Hs-CRP，可以帮助临床医生判断中风的严重程度及患者的预后，并指导患者的个体化治疗[21]。

本研究应用大黄治疗脑出血急性期患者，并与对照组患者进行比较，结果显示观察组总有效率为96.7%，明显优于对照组的76.7%，二者比较有统计学差异(P<0.05)；观察组患者在治疗7 d、14 d后的血肿体积、NIHSS、NT-proBNP、Hs-CRP、中医症状体征积分显著低于对照组(P<0.05)；合并肺部感染、低氯低钠等电解质紊乱不良事件明显低于对照组(P<0.05)，提示大黄在缩小血肿体积、促进神经功能恢复，改善临床证候方面，效果明显优于对照组，并能有效减少肺部感染、电解质紊乱等不良事件发生。

综上所述，大黄治疗脑出血急性期患者，可通过多途径提高临床疗效，改善临床预后，值得推广应用。