内侧隔核胆碱能神经元维持慢性炎性痛的神经通路机制

内侧隔核(medial septum,MS)属于脑内重要的胆碱能系统。已有文献报道，不管是抑制还是兴奋胆碱能系统都能缓解疼痛。本研究从神经通路的角度，采用化学遗传学方法，阐明MS在慢性炎症痛维持中的作用。研究发现：①采用小鼠足底注射完全弗氏佐剂(complete Freund' s adjuvant,CFA)制作慢性炎症痛模型，小鼠出现明显的触诱发痛、热痛敏和痛情绪。在CFA慢性炎性痛小鼠，MS胆碱能神经元兴奋性增加。②在胆碱能神经元特异的转基因小鼠ChAT-Cre（choline acetyltransferase,ChAT,乙酰胆碱转移酶），采用化学遗传学方法抑制MS胆碱能神经元，可以缓解CFA小鼠的痛感觉和痛情绪。另外，采用化学遗传学方法激活MS胆碱能神经元后，也可以缓解CFA小鼠的痛感觉和痛情绪，结果与抑制MS胆碱能神经元类似。这些结果说明，MS胆碱能神经元在维持慢性炎性痛中起到重要作用。由于激活或抑制MS胆碱能神经元会使突触末梢释放的乙酰胆碱增多或减少，所以，研究者将目标放在了MS胆碱能神经元投射的下游脑区—皮层和海马，从神经通路的角度探讨MS胆碱能神经元的作用。③在皮层结构中，研究者选择了与疼痛密切相关的前扣带回皮质(rostral anterior cingulate cortex,rACC)，即MS-rACC通路。CFA慢性痛时，rACC神经元的兴奋性增加。采用化学遗传方法抑制MS-rACC通路胆碱能神经元，可以降低CFA慢性痛时ACC神经元的兴奋性增加，并明显缓解CFA引起的痛感觉和痛情绪。但是，兴奋这条通路并没有明显作用。④研究者进一步检测了MS胆碱能神经元的另外一个重要的下游投射脑区—腹侧海马CA1区(vCA1)，即MS-vCA1通路。CFA慢性痛时，vCA1神经元兴奋性降低。激活MS-vCA1通路可以缓解CFA引起的痛感觉和痛情绪，但是，抑制这条通路不影响疼痛。结论：该研究为中枢神经环路研究提供了新的范式，即抑制或兴奋MS胆碱能神经元都会缓解疼痛。但是，这种镇痛作用是通过不同的神经通路实现：抑制MS胆碱能神经元产生的镇痛作用，通过抑制MS-rACC胆碱能神经元通路实现。兴奋MS胆碱能神经元产生的镇痛作用，通过兴奋MS-vCA1胆碱能神经元通路实现。