利拉鲁肽和恩格列净联合胰岛素治疗2型糖尿病的效果研究

孙艳 代丹娇 陈智伟 张华清

早期使用胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂可改善胰岛β细胞功能[1]。此外，此类药物如利拉鲁肽还有心血管保护、中枢神经系统保护和改善胰岛素抵抗作用[2]。研究表明GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists，GLP-1RA)与胰岛素联合使用可降低糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)水平、减轻体重且不增加低血糖发生的频率[3]。同样，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)如恩格列净在单独用药时也具有减轻体重和较低的低血糖发生风险[4]。美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究协会建议糖尿病患者积极使用具有心血管益处的GLP-1RA和SGLT2i[5]。然而，GLP-1RA和SGLT2i与胰岛素长期联用对患者葡萄糖代谢的影响研究有限。因此，本研究对利拉鲁肽和恩格列净联合胰岛素治疗2型糖尿病患者进行24周随访，观察其临床疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院内分泌科2018年12月至2019年12月门诊就诊的2型糖尿病患者64例，随机分为利拉鲁肽组和恩格列净组。患者按1∶1的比例接受利拉鲁肽或恩格列净治疗，并按以下因素调整：(1)性别(男性/女性)；(2)糖尿病持续时间(<10年/≥10年)；(3)体重指数(BMI,<25 kg/m2/≥25 kg/m2)；(4)HbA1c(<8.0%/≥8.0%)；(5)胰岛素给药方法(基础胰岛素与口服降糖药物/其他)。最终61例患者完成全部研究。其中男42例，女19例；年龄41～84岁；BMI 20.1～31.5 kg/m2。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：① 20～80岁的2型糖尿病门诊稳定随访患者；②接受胰岛素治疗且7.0%< HbA1c <9.5%；③未经GLP-1RA、SGLT2i或二肽基肽酶4抑制剂(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP4i)治疗过的患者。

1.2.2 排除标准：① 1型糖尿病或继发性糖尿病；②空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)<3.9 mmol/L；③肾功能不全；④肝功能障碍；⑤患有恶性肿瘤、严重感染或外伤；⑥孕妇或备孕阶段。所有患者知情且自愿签署知情同意书。

1.3 治疗方法 患者每天于同一时间皮下注射药物1次。利拉鲁肽(商品名诺和力，丹麦诺和诺德公司)组的起始剂量为0.6 mg/d，1周后为1.2 mg/d，2周后为1.8 mg/d，若无不良反应则维持该剂量至24周。若出现不良反应则减少至0.6 mg剂量并在可能的情况下继续治疗。恩格列净(商品名欧唐静，德国勃林格殷格翰)组的起始剂量为10 mg/d并持续维持该剂量至24周。在本研究阶段，不进行新的营养指导或运动干预。

1.4 观察指标 治疗前和治疗结束(24周)时收集患者临床基本资料和人体成分分析检测结果。治疗前、治疗4周后、治疗12周后和治疗结束(24周)时收集血液检查结果。临床基本资料包括年龄、性别、身高、体重、既往病史和药物史等。血液检查内容包括HbA1c、FPG、餐后血糖、糖化白蛋白和血清C肽。体脂率依据双能X射线吸收法(dual energy X-ray absorptiometry,DEXA)计算。其中患者第24周时的HbA1c水平为主要终点。

2 结果

2.1 2组患者基线特征 共64例患者入组本研究，最终61(92.2%)例完成全部治疗和随访。2组患者基线特征差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 主要终点糖化血红蛋白变化 24周时，利拉鲁肽组患者的HbA1c水平较恩格列净组明显较低(P<0.01)。且0～24周内，利拉鲁肽组患者HbA1c水平均较低(P<0.01)。见表2。

表1 2组患者基线特征

表2 2组患者24周内的HbA1c水平

2.3 2组患者临床参数比较 与恩格列净组比较，利拉鲁肽组患者24周治疗后HbA1c(P<0.0001)、餐后血糖(P=0.04)、糖化白蛋白(P=0.009)水平明显较低。而2组患者体重、BMI、体脂率、FPG和血清C肽水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 不良反应 患者未出现严重不良反应。37.7%的患者出现不良反应，但未出现因不良反应而终止试验的情况。共21例患者出现过低血糖现象(血糖<3.9 mmol/L)，其中利拉鲁肽组9例，恩格列净组12例，差异无统计学意义(P=0.33)。利拉鲁肽组有3例患者出现消化道症状，分别为便秘、腹泻和厌食，其中2例患者因此降低剂量并保持在0.6 mg/d。

3 讨论

本研究发现，与恩格列净相比，利拉鲁肽与胰岛素联合治疗显著降低了HbA1c和糖化白蛋白的水平。2组患者FPG无差异而餐后血糖具有显著差异，说明利拉鲁肽可能通过降低餐后血糖从而降低HbA1c和糖化白蛋白水平。利拉鲁肽是GLP-1类似物，可激活GLP-1受体从而刺激胰岛素分泌且抑制胰高血糖素分泌[6]。牛颜丽等[7]研究发现利拉鲁肽与胰岛素联合治疗可改善患者餐后c肽水平而未改善餐前c肽水平，说明利拉鲁肽与胰岛素联合治疗可能影响患者餐后胰岛素分泌。

表3 2组患者临床参数比较

在体重变化上，2组患者无明显差异。虽然2组患者的体重均下降，但脂肪和肌肉组织下降的幅度相似。有研究报道拉鲁肽可降低使用鲁格列净治疗的2型糖尿病患者的脂肪含量[8]，且相较于皮下脂肪，内脏脂肪显著降低[9]。此外，GLP-1RA和SGLT2i均被证明可减少体内的脂肪含量或内脏脂肪组织[10,11]。但是，利用DEXA方法对用胰岛素治疗的糖尿病患者进行体脂测定的报道很少，这两种药物与胰岛素联用后的减轻体重作用还需更多的证据。有报道指出，未进行胰岛素治疗的SGLT2i或GLP-1RA治疗24周后患者体重减轻了3.16～6.40 kg[12]。然而在与胰岛素联用后，24周后体重下降<1.0～2.6 kg[13]。但这些研究患者的遗传背景、饮食习惯、运动量均未统一，需更多的文献根据治疗方案、患者背景和研究内容的差异进行仔细评估。

本研究有3个局限性：(1)这是一项开放性随机研究，无法排除某些可能的偏差；(2)入组患者人数较少，增加患者人数可能得出不同的结果；(3)没有客观的评估2组患者饮食运动的变化。因避免偏差，本研究未进行新的营养和运动干预措施。然而有报道指出利拉鲁肽可改变患者的饮食习惯[14]。这两种药物引起的饮食习惯改变还需更多的研究。

综上所述，在控制不良的2型糖尿病患者中，与恩格列净相比，利拉鲁肽与胰岛素联用显著降低了HbA1c、糖化白蛋白和餐后血糖的水平。2组患者均可改善血糖控制且没有严重的低血糖，而患者体重改变无差异，需更多的包括连续血糖监测和饮食习惯评估研究以验证这些结果。