磁共振弥散加权成像技术、体素内不相干运动磁共振成像技术在糖尿病肾病诊断中的应用研究进展

郑在琼 王登伟 李欢 谢席胜 冯杰

637000 南充，川北医学院第二临床学院南充市中心医院肾内科(郑在琼，李欢，谢席胜，冯杰)；637000 南充，川北医学院中西医结合临床医学系(王登伟)

近几十年来，糖尿病(diabetes mellitus，DM)的患病率不断上升[1]，成为全球范围内慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)和终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)显著增多的主要原因。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)或者糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease，DKD)是DM的主要微血管并发症，50～70岁的患者尤为多发，DM患者发生ESRD的风险比普通人群高10倍[2]。DN发病人群庞大，医疗费用昂贵，造成沉重的家庭经济负担及严重的公共卫生问题，2017年美国在DM相关领域支出3 270亿美元，5年间增长了26%[3]。DN到了晚期，治疗手段匮乏，治疗效果较差，防范DN进展，改善患者预后重在早期诊断。目前DN的诊断主要依靠病史、实验室检查等，但2型DM的确切病史常常难以追溯，蛋白尿、肾功能受影响因素较多，故临床诊断DN具有一定的局限性，遇到临床难以鉴别的情况，肾脏内科常常建议患者行肾活检，但是，DM患者常年龄偏大、合并动脉粥样硬化、高血压等问题，对肾活检有所顾忌。所以，如何使用影像技术鉴别DM患者的肾脏损害病因，为患者提供精准治疗是临床及基础研究关注的问题。

一、目前用于DN诊断的相关检查回顾

1.微量蛋白尿、肾功能或估算肾小球滤过率 微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)是诊断早期或轻微肾脏损害的敏感指标，也是诊断DN的主要依据。指南指出，DM患者临床表现为持续尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g和(或)估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)持续降低至60 mL·min-1·(1.73 m2)-1以下，同时排除其他CKD，要考虑DN[4]。但研究表明，并非所有DN患者均有蛋白尿，无论1型还是2型DM都可以经历非蛋白尿途径发展为CKD[5]。尸检研究发现，与临床实验室检测结果进行比较，组织学诊断的DN患病率明显更高[6]。其次，部分患者虽无蛋白尿但其eGFR却已经下降[7]。同时，MAU对于预测DN进展也存在一定局限性，长期观察性研究发现，MAU的患者在10年中仅有30%～45%转变为大量白蛋白尿，有30%尿白蛋白转阴性[4]。综合以上，目前临床指标用于诊断DN，尤其早期DN存在一定局限性。

2.肾活检 前文提及的DKD临床诊断标准具有排他性，病理检查是诊断DN的金标准。DN病理改变涉及多种肾脏组织学改变，包括小球、小管间质及血管。但肾活检为侵入性操作，从患者角度讲，DM患者常合并动脉粥样硬化、高血压等问题，对活检有所顾忌。从技术手段讲，严格进行DN病理的判读也需要非常专业的病理中心支持。临床上，大多数患者在出现较多蛋白尿、水肿明显时方同意活检，往往病情已处于相对较晚的阶段，不能对早期治疗提供帮助，患者从活检中获益可能也不大。

二、磁共振加权成像及体素内不相干运动成像简介

1.磁共振加权成像 磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)通过检测活体组织内水分子的布朗运动，间接反映组织微观结构的变化，能够从细胞及分子水平研究疾病的病理生理状态。肾脏血流量丰富，是调节水循环代谢的重要器官，并且DWI成像无须使用造影剂，从而避免了造影剂引起肾损害的风险，这对造影剂过敏和肾功能不全的患者具有重要的意义[8]。

DWI主要原理如下：水分子的无规则布朗运动即为弥散，DWI就是从细胞分子水平测量水分子的运动，水分子在各个方向上弥散能力的强弱用表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)表示，即单位时间内一个水分子在某一方向上运动的范围，医学中水分子的弥散能力越强，其ADC值越大；反之，ADC值越小[9]。人体内水分子的运动包括细胞内运动、细胞外运动、跨细胞水分子运动以及毛细血管内水分子运动(微循环灌注)[10]。不同组织结构的细胞构成、排列方式及微循环灌注量各不相同，其水分子的弥散能力也不尽相同，例如在细胞密集度较高的部位，细胞排列紧密，细胞外间隙小，限制了水的运动，水分子弥散受限，其ADC值低，在DWI图上表现为高信号，在ADC图上表现为低信号；反之，在细胞密集度较小的部位，细胞外间隙增加，水分子的弥散能力较强，其ADC值高，在DWI图上表现为低信号，在ADC图上表现为高信号[9]。DN患者肾血流量、灌注、组织结构不同程度的受损，可表现为不同的信号。利用这一特点，DWI为DN的诊断提供了方法。

2.体素内不相干运动磁共振成像 体素内不相干运动磁共振成像(introvoxel incoherent motion MR imaging，IVIM-MR)是指体素内信号衰减的同时包括真性水分子弥散和毛细血管网中随机血流微循环灌注，它可以更加全面地分析组织扩散成像数据，揭示疾病的病理生理学改变，近年逐渐被应用于临床研究中，在各个器官及系统的疾病诊断中发挥重要作用[11]。

IVIM的主要原理如下：IVIM是一种基于DWI发展起来的成像方法，可同时反映组织内的水分子扩散及微循环灌注情况[12-13]，IVIM通过对水分子扩散和微循环灌注分离，更为精确地对肾组织的扩散系数和微循环灌注信息进行量化分析，其参数分别为灌注分数(perfusion fraction，f)，反映微循环灌注相关弥散在体素内总弥散中所占比例，其大小与血容量相关；弥散系数(diffusion coeficient，D)指单纯水分子扩散；灌注相关弥散系数(pseudo diffusion coeficient，D*)，代表毛细血管灌注相关的扩散系数。多参数明显提高了以往DWI在疾病诊断中的作用[14]，同时IVIM使用相对复杂的数学模型，参数测定需要多个DWI图像进行以体素为单位的拟合计算，可能会提供更多信息。

三、DWI在DN中的应用

近年来，DWI逐渐被用于肾脏病领域研究，该技术可以产生定量的影像学标志物，此类影像标志物对肾血流量、组织灌注、氧合作用和微观结构(包括炎症和纤维化)变化敏感，应用于DN、CKD等疾病的诊断具有广阔应用前景[15]。

1.DWI技术与DN蛋白尿 Mogensen[16]将DN分为5期，前三期为早期。DN的早期阶段是可逆的，能在DN早期发现肾脏变化，并进行早期干预对于DN患者的预后意义重大。

郑爽爽等[17]利用DWI技术对2型DM患者的肾脏进行扫描，同时测量尿微量白蛋白/肌酐比值，研究了尿微量白蛋白/肌酐比值与ADC值之间的关系，结果发现DN 4期组患者较正常志愿者的肾脏ADC值明显降低，而正常糖尿病组、DN 3期组则与正常对照组无明显差异。秦卫和等[18]的研究也得出了相同的结论。此两项研究均证明了DWI技术对DN 4期患者的诊断价值，但对DN更早期患者的诊断尚没有意义。该研究未就DWI技术相关参数对DN诊断的效能进行评价，同时所选样本量较小，研究对象也不是金标准肾活检证据的支持下的DN患者，期待进一步高质量研究进行深入探讨。

在DWI技术中,可通过调整参数(弥散梯度因子,又称b值)来反映不同组织灌注及水分子弥散自由度。当选用低b值时主要反映组织或病变的血流灌注相关因素，对水分子弥散自由运动因素影响较小；而当选用高b值时主要反映组织水分子弥散自由运动影响因素，血流灌注影响较小[19-20]。利用DWI技术，选择参数不同，可能会对结果产生影响，如早期DN组织细胞肿胀，水分子弥散运动受限为主，选用低b值就意义不大。纪红等[21]的研究对不同DN分期的患者采用了不同b值(600 s/mm2和1 000 s/mm2)进行测量，结果表明，高b值对DN 3期可以提供很好的诊断依据。

肖文霞等[22]对MAU处于正常范围内的2型DM患者进行了DWI检查，该研究显示，MAU尚处于正常范围的2型DM患者，其肾脏形态、大小、解剖、结构与健康人无异，反映肾功能的指标如血肌酐和胱抑素C等也与健康人无明显差异，但肾脏DWI检查比较不同b值下的ADC值，显示部分ADC值已显著低于健康人，即该人群已检测到显著的肾脏功能损害，且该研究还发现，随着b值增大，ADC值降低，然而过高的b值势必会降低成像的信噪比，所以选择合适的b值非常重要。这与以上研究[17-18,21]结论不同，其结果存在差异可能是与样本量不同、采用多b值进行测量及测量ADC值所选肾脏部位不同有关。

2.DWI技术与DN结构改变 Chen等[23]采用多b值进行测量，证实正常蛋白尿期的2型DM患者尽管肾脏外形、大小和解剖结构正常，但肾实质的平均ADC值通常明显低于正常人，此时给予干预措施，将减少患者向ESRD进展。此研究虽然为早期DN肾损伤的诊断和评估提供了新的无创工具，但研究所选样本量小，且为单中心研究，需要进一步大样本研究证实。

3.DWI技术与DN临床分期 有研究者评估了定量DWI的肾脏ADC值与DN临床分期的相关性。选用b值为0 s/mm2和600 s/mm2进行测量，他们发现肾脏平均ADC值与DN分期呈显著负相关，与eGFR值呈正相关，与尿蛋白的排泄呈负相关[24]。但此研究纳入的DN的诊断未取得病理证实，且部分分期的患者数量不多，需进一步确定DWI的意义和潜在的实用性。

四、IVIM-MRI在DN中的运用

IVIM-MRI可无创地评价DM患者肾脏功能，增加了其在临床的应用范围[27]。有研究者发现肾脏的微血管及小管间液体流动及水分子自由扩散具有重叠作用，且ADC值无法衡量各方向的水分子扩散强度[28-29]。而IVIM可以克服了这些局限，因此更可能具有优势。

在DN的早期阶段，血容量增加，液体负荷增加，包括肾小管的扩张，可导致f值的增加，而肾小球基底膜增厚导致肾内水分子运动受限，导致D值减少。Deng等[30]对eGFR在80～120 mL·min-1·(1.73 m2)-1之间且尿微量蛋白正常的DM患者进行了IVIM检查，并进行了多b值测量，同时还测定了参数D、D*、f值。他们发现与健康对照组相比，f值显著升高，D值显著降低，而D*值在两组间无显著差异。利用AUC曲线下面积对这些参数的诊断效能进行评价发现，D*值的诊断效能低，f和D值诊断效能均较高，且差异不大。陈圣妮等[31]的研究也得出了相同的结论，同时也对参数的诊断效能进行了评价，但这些研究都未得到病理结果的支持。

DN的早期阶段就会出现结构改变及血流动力学变化，IVIM检测在这方面也做了积极探索。Feng等[32]对2型DM患者进行IVIM检查，采用11个b值测量，并测定了D、D*、f和ADC值4个参数，其结果显示左肾和右肾之间的平均髓质或皮质D、D*、f和ADC值相似，且患者和对照组无显著差异。Deng等[30]研究结论提示右侧肾脏D值较左侧高，他们认为可能的原因是左胃肠动力强于右肠运动，从而影响肾脏的D值。Feng等[32]的研究发现正常蛋白尿组中平均肾皮质和髓质f值和皮质D*值显著增加，而DN 3期组与对照组之间的髓质f值和皮质D*值无明显变化，研究者分析了其中的原因，考虑这提示着随着疾病的进展，皮质高灌注是持续的，而当蛋白尿中度增加时，髓质高灌注降低到接近正常水平，一个可能的解释是肾皮质对损伤有一定的储备能力，而髓质则易受缺血缺氧、有毒物质积聚的伤害。然而髓质灌注水平从高水平到接近正常水平的变化是否预示着疾病的可逆到不可逆进展尚不清楚，需要进一步研究。但本研究未对参数进行效能评价，也未获得活检证据。

五、其他MRI技术在DN中的运用

除DWI和IVIM技术，目前最常见的用于肾脏疾病评估的MRI技术还包括动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)、弥散张量成像(diffusion-tensor imaging，DTI)、BOLD-MRI等。将这些技术与以上DWI和IVIM技术结合，可能增加影像在肾脏疾病诊断中的价值

ASL允许在不使用外源性造影剂的情况下定量组织灌注[33]。有研究者纳入30例DM和CKD 1～5期患者(其中5例患者肾活检报告提示DN)以及13例非CKD进行ASL肾血流测量，他们发现随着DN的加重，ASL血流量明显下降，进一步对有肾活检结果的5例患者的肾活检纤维化程度与ASL肾血流量的关系进行比较发现，随着间质纤维化等级的增加，ASL组织灌注有更明显的降低[34]。有研究者对不同CKD分期的2型DM患者检测了ASL，他们发现ASL能够量化DM早期肾灌注损伤，并能根据不同的CKD分期而改变;此外，在eGFR正常的2型DM患者中，肾灌注也有受损[35]。

DTI与DWI相似，但它同时能评估扩散的方向性，并将其量化为空间定向扩散信号的百分比(分数各向异性,又称FA值)[36]。有研究者评估了DTI在2型DM早期肾损害诊断中的应用。他们发现，与健康对照组相比，正常蛋白尿2型DM患者的皮质FA值显著减少，髓质FA值呈下降趋势，这增加了DTI参数作为DN比微量蛋白尿更敏感的生物标志物的可能性[37]。

六、小结

随着对DN研究的深入，无创无辐射的DWI和IVIM技术可能用于DN的早期诊断。但目前大多数研究所选取的研究对象仅仅是临床诊断的DN，并没有经过金标准肾活检证实。期待下一步的研究能通过肾活检DN患者的研究来验证DWI和IVIM对DN的诊断价值，并提取相关数据信息，结合机器深度学习，以获取DN早期的影像学变化特点相关数据，这对DN的早期诊断和治疗均具有重大意义。