微小病变型肾病患者甲状腺激素水平与糖皮质激素疗效的相关性研究

谭嘉臻 薛志强 廖纯兴 曾石养

511518 清远，广东省清远市人民医院(广州医科大学附属第六医院)肾内科

肾脏与甲状腺都是人体的重要器官，肾脏疾病可影响甲状腺激素的分泌，而甲状腺激素对肾脏疾病也有重要影响[1-2]。肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、明显水肿及高脂血症的一组临床综合征候群。微小病变型肾病(minimal change disease，MCD)是原发性NS中的一种病理类型，各年龄段均可发生，尤其多发于未成年人。在MCD人群中，不同个体对激素治疗的敏感性存在差异，这种差异受诸多因素的影响，国内有关甲状腺激素与MCD患者对糖皮质激素敏感性的相关性研究较少。本研究以55例MCD患者为研究对象，分析游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、血清促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)与糖皮质激素的疗效是否相关。

资料与方法

一、研究对象

选取2016年1月至2019年5月清远市人民医院肾内科住院治疗的55例MCD患者作为研究对象，其中男性41例，女性14例，年龄14～77岁。入选标准：(1)入院两周内均完成肾活检，病理改变符合MCD；(2)入院前未经糖皮质激素及免疫抑制剂治疗；(3)住院期间均完成甲状腺激素水平检测，临床资料完整；(4)随访期大于6个月。排除标准：(1)继发性NS如狼疮性肾炎、肾脏淀粉样变等患者；(2)确诊后3个月内未接受糖皮质激素治疗者；(3)在接受糖皮质激素的8周治疗期内有中途失访情况者。本研究经过本院伦理委员会批准(伦理批件号：IRB-2020-074)。

二、方法

收集入选患者入院后的年龄、性别、血红蛋白、血肌酐、血清白蛋白、24 h尿蛋白定量、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、甘油三酯、总胆固醇、FT3、FT4、TSH数据。每例患者均接受足量糖皮质激素治疗(泼尼松1 mg·kg-1·d-1)，口服给药,早餐顿服,足量激素治疗维持4～6周,缓解后泼尼松逐步减量,每4周减少原剂量的15%～20%,总疗程6个月以上。通过电话访问或门诊复查的方式进行随访，了解患者治疗后的转归情况，包括血清白蛋白、24 h尿蛋白定量，判断患者是否缓解，统计患者从开始接受糖皮质激素治疗至缓解的时间，即干预至缓解的时间。缓解的判断标准：24 h尿蛋白定量较治疗前下降>50%，血浆白蛋白>30 g/L。

分析FT3、FT4、TSH与干预至缓解的时间的相关性。分别根据患者经糖皮质激素治疗4周内、8周内是否缓解分为缓解组及未缓解组，对患者4周内、8周内缓解的情况进行单因素分析及多因素分析，纳入的变量包括年龄、性别、血红蛋白、血肌酐、血清白蛋白、24 h尿蛋白定量、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、甘油三酯、总胆固醇、FT3、FT4、TSH，分析FT3、FT4、TSH是否为影响糖皮质激素治疗4周内、8周内缓解的因素之一。

三、统计学方法

结 果

一、筛选及随访结果

本研究纳入的55例患者中甲状腺激素水平低下者有39例(70.91%)。在糖皮质激素治疗4周后38例缓解，17例未缓解；在糖皮质激素治疗8周后46例缓解，9例未缓解；5例(9.09%)在8至16周之间得到缓解，4例(7.27%)在糖皮质激素治疗16周后仍未缓解，干预至缓解的时间为17(10，38)d。入选患者的一般资料见表1。

表1 患者的一般资料

二、FT3、FT4、TSH与干预至缓解的时间的相关性分析

55例患者的FT3、FT4数据呈正态分布，TSH及干预至缓解的时间呈非正态分布。将干预至缓解的时间进行对数转换后数据呈正态分布，对数值为(1.3±0.4)，使用Pearson相关分析法分析FT3、FT4与该对数的相关性，结果显示FT3、FT4与该对数均呈显著负相关(r=-0.563，P<0.01)、(r=-0.412，P<0.01)。采用Spearman秩相关分析法分析TSH及干预至缓解时间的相关性，结果显示二者无明显相关性(P=0.496)。

三、影响患者缓解的单因素分析

结果显示，血肌酐、24 h尿蛋白定量、FT3、FT4是影响患者4周内缓解的因素(P<0.05);年龄、性别、血肌酐、24 h尿蛋白定量、FT3、FT4是影响患者8周内缓解的因素(均P<0.05)。(表2)

表2 影响患者4周内缓解及8周内缓解的单因素分析

四、影响患者4周内缓解的多因素分析及ROC曲线分析

将年龄、性别、血肌酐、24 h尿蛋白定量、FT3、FT4采用二分类Logistic回归检验进行多因素分析，结果见表3。FT3是5种模型中OR值最高的，显著性也最高，在模型4及模型5中P值均<0.05。Hosmer和Lemeshow检验提示模型3拟合优度最高，该模型中OR值较高的前两位变量为FT3和FT4，显著性较高的前两位变量为FT3和24 h尿蛋白定量，FT3的P值接近0.05。对FT3进行ROC曲线分析，结果如图1所示，ROC曲线下面积为0.769(P<0.05)，最佳临界值为2.38 pmol/L，敏感性为73.7%，特异性为70.6%，提示当FT3小于2.38 pmol/L时预示患者可能在4周内无法缓解。

五、影响患者8周内缓解的多因素分析及ROC曲线分析

将年龄、性别、血肌酐、24 h尿蛋白定量、FT3、FT4采用二分类Logistic回归检验进行多因素分析，结果见表4，五种模型均有较高的拟合优度，其中模型5拟合优度最高，在该模型中24 h尿蛋白定量、FT3的P值均<0.05。FT3在五种模型中的OR值均明显高于其他变量且P值均<0.05。对FT3进行ROC曲线分析，结果如图2所示，ROC曲线下面积为0.882(P<0.05)，最佳临界值为2.23 pmol/L，敏感性为73.9%，特异性为88.9%，提示当FT3小于2.23 pmol/L时预示患者可能在8周内无法缓解。

表3 影响患者4周内缓解的多因素Logistic回归分析

图1 FT3预测患者4周内缓解的ROC曲线

表4 影响患者8周内缓解的多因素Logistic回归分析

图2 FT3预测患者8周内缓解的ROC曲线

讨 论

肾脏与甲状腺是人体的两个重要器官，研究表明，肾脏疾病与甲状腺功能密切相关[3-4]。多个文献指出，NS患者体内大量蛋白从尿中丢失，可导致血中的甲状腺激素水平出现变化[5-8]，黄燕萍等[9]的调查结果显示NS患者中约35.3%的患者存在甲状腺激素水平低下。随着病程的延长将可能转变为甲状腺功能减退症[10]。NS通过多种病理机制导致甲状腺激素水平下降。正常生理状态下，血液循环中的甲状腺激素大部分与蛋白相互结合，NS患者因大量蛋白尿导致体内蛋白不断丢失，甲状腺激素也随之丢失，进而通过负反馈刺激下丘脑-垂体-甲状腺轴，使得TSH的水平增高，促进甲状腺分泌甲状腺激素，因此在总甲状腺素减少的情况下机体的FT3、FT4在一定时间内未出现明显降低。若NS未及时好转，随着尿蛋白的丢失越来越多，甲状腺激素也不断地丢失，机体代偿不足，继而产生了甲状腺功能减退症[6，8，11]。NS患者的肾脏结构与功能被破坏时，催化甲状腺素(thyroxine,T4)转变为三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)的5-脱碘酶受到抑制，使得T3生成减少[4，12]。NS患者血清白蛋白降低引起血浆胶体渗透压降低，继而胃肠道黏膜逐渐出现水肿，影响了食物中蛋白的摄入，加上患者受到饮食的限制，蛋白及碘的摄入不足，都可以导致甲状腺激素的合成原料受损，甲状腺激素合成减少，这可能也是NS患者甲状腺激素水平下降的原因之一[5]。

甲状腺激素水平下降也可以通过免疫机制及非免疫机制影响NS[13-15]。MCD作为原发性NS的病理类型之一，其发病机制较为复杂，大多数病例病因不明。MCD人群中，儿童对糖皮质激素治疗往往较为敏感，而成人对激素治疗的敏感性比儿童差[16]。影响成人MCD患者对糖皮质激素治疗效果的因素较多，而国内有关甲状腺激素与MCD患者对糖皮质激素敏感性的相关性研究较少。

本研究结果显示MCD患者FT3、FT4水平与干预至缓解的时间呈显著负相关，提示FT3、FT4水平越低，从开始糖皮质激素治疗到缓解所需要的时间可能就越长，且单因素Logistic回归分析结果提示，血FT3、FT4水平不但对糖皮质激素治疗4周内是否缓解有影响，也对糖皮质激素治疗8周内是否缓解具有一定影响。出现这种现象的机制目前无法明确。有文献认为，甲状腺激素水平与糖皮质激素受体密切相关，甲状腺激素水平下降时，组织糖皮质激素受体水平也出现下降，而组织糖皮质激素受体水平高低与糖皮质激素疗效密切相关，当组织糖皮质激素受体水平高时，患者使用糖皮质激素的疗效好，反之则不敏感，疗效欠佳[17]。Meaney等[18]分别用T3、T4和甲状腺激素合成抑制剂丙基硫氧嘧啶处理成年鼠，发现给予T3、T4的成年鼠其海马旁回的糖皮质激素受体水平与只给生理盐水的相比明显升高，而给予抑制剂丙基硫氧嘧啶的成年鼠其糖皮质激素受体水平则显著降低；他们推测，甲状腺激素水平升高，可导致每个组织细胞上的平均糖皮质激素受体数目增加，或使可表达糖皮质激素受体的细胞数增多，而甲状腺激素水平下降时则相反，且甲状腺功能减退可引起糖皮质激素受体降解加快。本研究中无论是影响患者4周内缓解的多因素分析还是影响患者8周内缓解的多因素分析，显示FT4的影响系数及显著性均明显不如FT3，而在多因素分析的多个模型中，FT3的影响系数及显著性均高于其他变量。由此推测影响糖皮质激素疗效的甲状腺激素可能主要为FT3，血液FT3水平越低，患者接受糖皮质激素治疗后4周内或8周内缓解的可能性就越小。ROC曲线提示FT3预测患者4周内及8周内是否缓解均有一定准确性，可以作为预测糖皮质激素治疗效果的指标之一，当FT3<2.38 pmol/L，提示患者可能在4周内不能缓解；当FT3<2.23 pmol/L，提示患者可能在8周内不能缓解。

根据以往文献所述观点，蛋白从尿中丢失得越多，甲状腺激素也丢失越多，理论上血清白蛋白与24 h尿蛋白定量会直接影响到血中甲状腺激素水平，间接影响糖皮质激素疗效。本研究显示24 h尿蛋白定量在糖皮质激素治疗4周内、8周内缓解的单因素分析以及多因素分析中均有统计学意义，说明24 h尿蛋白定量是预示糖皮质激素疗效的重要因素之一，24 h尿蛋白定量越多，出现不缓解的概率就越大。王明军等[19]及周帆[20]的研究也显示24 h尿蛋白定量是激素抵抗型MCD的独立危险因素。但他们的研究结果显示血清白蛋白在激素抵抗的单因素分析中有统计学意义，而本研究显示血清白蛋白对于糖皮质激素治疗4周内、8周内缓解的单因素分析中均无统计学意义，出现这种差异可能与评估结果的时间不同有关，在他们的研究中评估结果的时间为12周，而本研究评估结果的时间为4周及8周；同时，本研究中未缓解的例数明显少于缓解的例数，也对统计分析结果有一定影响。除此之外，我们对于血清白蛋白与甲状腺激素不平行的现象还有另一种解释：蛋白的丢失不是MCD患者甲状腺激素的下降的唯一因素，炎症反应中的细胞因子及氧化应激也可以影响甲状腺激素水平。有文献报道，炎症因子白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)和FT3水平在许多急性和慢性疾病患者中呈现负相关[21]，健康人体静脉注射IL-6、肿瘤坏死因子-α能引起短期的T3下降和反T3升高[22]。Wajner等[23]通过体外细胞实验揭示了炎症因子IL-6通过氧化应激和信号通路引起脱碘酶的变化，最终引起总T3及FT3下降。本研究中有7例FT3低下的患者发病前或就诊时存在呼吸道感染，炎症反应可能导致FT3的下降比无感染的患者更明显。

此次研究中39例FT3低下的患者中只有13例TSH升高，有5例甚至低于正常值，说明MCD患者FT3、FT4的下降不一定伴随TSH升高，部分患者表现为甲状腺功能减退，而部分患者仅表现为非甲状腺疾病综合征。这就解释了为何在糖皮质激素治疗4周及8周内缓解的单因素分析中FT3、FT4均有统计学意义而TSH却无统计学意义。导致这种差异性表现的机制仍需要进一步研究。

该研究的数据显示，年龄是糖皮质激素治疗8周内缓解的独立因素，说明年龄也是影响MCD患者经糖皮质激素治疗效果的因素之一，与既往的研究结果相似。

本研究的局限性：研究结果虽然提示了MCD患者的FT3、FT4水平与糖皮质激素的疗效存在相关性，但未揭示这一现象的病理机制，FT3、FT4水平低下与患者对糖皮质激素敏感性下降是否为因果关系仍未得到完全证实，尤其是缺少分子生物、基因水平上的有力证据。而且本研究属于单中心、非随机对照研究，可能存在选择偏倚。因样本量小，研究结果与真实情况可能存在系统误差。甲状腺激素与糖皮质激素疗效的相关性，仍需要多中心、大样本量的随机对照研究来证实，为临床诊疗提供参考依据。

综上所述，MCD患者的甲状腺激素FT3、FT4水平，尤其是FT3，与糖皮质激素的疗效存在一定相关性，FT3、FT4低下可提示患者对糖皮质激素治疗的敏感性下降，FT3可以作为预测MCD患者经糖皮质激素治疗能否在4周内及8周内缓解的指标之一。