前列地尔对不同Irisin基因rs16835198的糖尿病肾病患者疗效的影响

孙玥 崔丽娟 蒿自睿 赖玉林

516000 惠州惠州市第三人民医院(广州医科大学附属惠州医院)内分泌科

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病中较为常见的严重并发症之一，若不及时治疗，会发展为终末期肾病，治疗难度往往大于其他类型导致的终末期肾病[1]。因此早期及时准确地对DN患者进行治疗，对疾病的控制及肾损伤的逆转具有重要意义[2]。前列地尔是临床常用的心血管药物，其通过改善肾小球高灌注、减少尿蛋白及缓解肾脏炎症来发挥肾脏保护功能，从而被广泛应用于DN的治疗[3]。然而近年来研究发现前列地尔治疗DN的疗效存在较大的个体差异，因此研究个体用药差异原因对DN治疗用药的选择具有重要指导意义。DN的发病机制主要和血糖水平异常及代谢紊乱有关[4]。最新研究表明，血清Irisin及其基因多态性与血脂代谢及糖代谢的紊乱密切相关[5]。Irisin由骨骼肌分泌，参与机体代谢，发挥增强能量消耗、促进白色脂肪棕色化、降低体重、改善胰岛素抵抗等作用[6]。然而Irisin基因多态性和前列地尔治疗DN患者疗效之间是否存在关联尚未见报道。故本研究以我院收治的DN患者为研究对象，观察Irisin基因多态性对前列地尔治疗效果的影响，旨在为DN的个体化药物治疗提供参考依据。

资料与方法

一、一般资料

将惠州市第三人民医院内分泌科2018年6月至2019年10月收治的110例DN患者作为研究对象，其中男60例，女50例，年龄(45.4±8.5)岁，年龄范围35～70岁。参与本研究所有患者均符合如下标准：(1)患者符合世卫组织糖尿病诊断标准；(2)患者符合DN诊断；(3)患者DN分期为3～4期；(4)无糖尿病酮症酸中毒；(5)患者均接受前列地尔治疗且对前列地尔无严重不良反应；(6)患者对本研究知情并签署知情同意书。若患者符合如下任一标准则将其排除本研究：(1)患者存在严重高血压；(2)患者长期使用糖皮质激素类药物；(3)存在肿瘤或甲状腺疾病；(4)患者伴自身免疫疾病；(5)存在感染性疾病；(6)存在自身免疫性疾病；(7)主动申请退出本研究或失访。

二、方法

1.治疗 本研究中所有患者均采用前列地尔注射液(凯彤，H20100179，蓬莱诺康药业有限公司)治疗，患者在治疗过程中均调节血压、血脂并进行饮食控制，给予改善肾小球高灌注、减少尿蛋白及缓解肾脏炎症的药物，并将患者空腹及餐后2 h血糖分别尽量控制在7 mmol/L和10 mmol/L以下，同时治疗过程中避免采用肾毒性药物治疗。患者使用10 mL生理盐水溶解10 μg前列地尔后进行静脉推注，每天治疗1次，持续性治疗2周。

2.基因型检测 采用Halpoview软件依照HapMap中国人数据库，选择FNDC5基因3个标签单核苷酸多态性位点，选择rs16835198未检测位点，采集患者空腹静脉血，后采用酶盐析法提取白细胞中DNA，采用聚合酶链-连接酶方法，以单核苷酸多态性位点作为标记检测患者Irisin基因多态性(候选基因：rs16835198，基因型包括TT、GT、GG)。

3.资料收集 收集患者的一般资料，包括性别、年龄、病程、体质量指数等。检测并收集患者总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、血β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、血小板(platelet，PLT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、血肌酐(serum creatinine，Scr)水平，并计算估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)=186×Scr-1.154×年龄-0.203×(0.742女性)。

三、统计学方法

结 果

一、患者一般资料调查结果

本研究结果显示，不同rs16835198基因型患者性别、年龄、病程及体质量指数差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

二、患者治疗疗效调查结果

本研究结果显示，治疗后患者血中TC、TG、LDL-C、Hcy、β2-MG及UAER水平均明显低于治疗前，且差异有统计学意义(P<0.05)，但治疗前后患者HDL-C、FPG、HbA1c、PT、PLT、APTT、FIB、Scr、eGFR水平差异无统计学意义(P>0.05)。(表2)

三、不同rs16835198基因型患者治疗前后临床疗效调查结果

本研究结果显示，治疗前后不同rs16835198基因型患者血中TC、TG、LDL-C、Hcy、β2-MG及UAER水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后不同rs16835198基因型患者血中TC、TG、LDL-C、Hcy、β2-MG及UAER水平存在明显差异，其中TT型患者血中各指标最低，GG型最高，且差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

讨 论

糖尿病是我国常见的慢性代谢性疾病，具有较高的发病率，且易伴随多种并发症，其中DN较为常见，早期DN患者临床症状无显著临床特征，因而容易出现漏诊或误诊，若不及时控制，会发展为终末期肾病，严重者导致死亡，严重危害患者的健康[7]。DN早期无明显的体征及临床表现，主要以尿蛋白的出现为诊断标志[8]。患者长期糖尿病导致血管损伤、肾脏功能减退。常规治疗主要通过控制血压及血糖来达到治疗效果，然而疗效并不理想。前列地尔是一种心血管药物，其主要活性成分为前列腺素E1，具有改善血管硬化及扩血管作用，并可以抑制环磷酰胺及肾素-血管紧张素系统，从而改善肾脏供血情况进而改善肾功能[9]。此外前列地尔还可以有效抑制免疫复合物的生成及血小板聚集，改善肾小球高滤过及高灌注，从而缓解炎症并减少尿蛋白，进而实现肾脏的保护作用[10]。前列地尔对于细胞因子的生长和活性具有良好抑制作用，可降低患者血清炎性因子相关指标水平，进而能够改善患者肾脏炎性反应，有利于改善患者肾脏功能[11]。

表2 患者治疗疗效调查结果

表3 不同rs16835198基因型患者治疗前后临床疗效调查结果

血清Irisin是一种多肽蛋白，其主要由膜蛋白水解而得。血清Irisin参与机体能量产生与糖代谢[12]。而DN则是一种以糖代谢、脂肪代谢等多种复杂代谢紊乱为主的慢性疾病，因此血清Irisin可能参与DN的发生发展[13]。目前已有研究表明血清Irisin与妊娠期糖尿病的发生发展密切相关，且有研究发现2型糖尿病及非酒精型脂肪肝患者体内血清Irisin水平低于正常水平[14]。有报道表明血清Irisin水平和糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病有关[15]，然而关于血清Irisin如何参与糖尿病肾病的发生发展的研究尚少。

本研究结果显示，治疗后患者血中TC、TG、LDL-C、Hcy、β2-MG及UAER水平均明显低于治疗前，且治疗后不同Irisin基因rs16835198型患者血中TC、TG、LDL-C、Hcy、β2-MG及UAER水平差异有统计学意义，其中TT型患者血中各指标最高，GG型最低。分析认为，血清Irisin基因rs16835198多态性位点中的T等位基因具有较强生物活性，而G等位基因的生物活性则较低。Irisin可能参与DN的发生发展，rs16835198多态性发生变异，Irisin基因rs16835198为TT型患者在使用前列地尔治疗后可更有效的改善其血脂、尿蛋白及肾功能指标。

综上所述，对于Irisin基因rs16835198为TT型的DN患者，使用前列地尔治疗疗效最佳，但本研究仅为小范围且仅对汉族人群进行分析，还有待后续深入研究分析。