替格瑞洛与常规抗血小板对冠状动脉复杂病变患者PCI预后的影响

叶丛 张波 (海南省人民医院，海南 海口 570311)

急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定型心绞痛(UAP)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，有易损斑块等共同病理基础，而复杂冠状动脉病变为ACS的治疗难点〔1〕。经皮冠状动脉介入(PCI)为目前治疗ACS的重要手段，其在改善患者预后方面效果已得到充分肯定〔2〕。为进一步降低患者血栓与缺血风险，ACS患者在PCI围术期应予以强化抗栓治疗，然而常规阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板治疗仍无法有效预防PCI术后支架内再狭窄、再发心肌梗死等心血管不良事件〔3〕。替格瑞洛为一种新型选择性血小板反应单位(P2Y12)受体抑制剂，可迅速被吸收，中位达峰时间为1.5 h，与氯吡格雷相比有起效快、作用强等优势，但也有不少研究不支持使用替格瑞洛，如日本学者Goto等〔4〕研究显示替格瑞洛组复合重点事件(心血管死亡、再发心肌梗死、脑卒中)的相对风险要高于氯吡格雷组，相关研究〔5〕也显示氯吡格雷效益更佳。因此替格瑞洛在ACS患者中应用效果及安全性尚存争议。本研究主要分析替格瑞洛与常规抗血小板治疗冠状动脉复杂病变患者的疗效及对其PCI预后的影响。

1 材料与方法

1.1研究对象 选取2016年5月至2018年12月海南省人民医院冠状动脉复杂病变患者104例为研究对象，采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组52例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。入选标准：①符合ACS诊断标准，包括UAP、NSTEMI、STEMI，冠状动脉造影显示复杂冠状动脉病变，即解剖学因素中高危冠状动脉病变、部分中危冠状动脉病变；②依据《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》〔6〕在入院12 h内行PCI；③对本研究内容知情且签署知情同意书。排除标准：①合并严重肝肾功能不全者或近6个月内有活动性出血、出血倾向、接受大手术者；②合并明显窦性心动过缓、房室传导阻滞、纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级Ⅳ级、心源性休克者；③合并贫血、血小板减少症、凝血功能异常、动脉畸形者；④有阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛过敏史者。

表1 两组一般资料比较

1.2方法 两组入院后均予以常规治疗，包括①PCI术前予以阿司匹林肠溶片(国药准字J20080078，拜耳医药保健有限公司，100 mg/片)100 mg/次，1次/d，连续1 w；②低分子肝素钙注射液(国药准字H20060190，深圳赛保尔生物药业有限公司，1.0 ml：5 000 AXa单位)，于术后即开始0.75～1.00 mg/kg皮下注射，12 h/次，连续1 w；③单硝酸异山梨酯缓释片(鲁南欣康，药准字H19991039，鲁南贝特制药有限公司，40 mg/片)40 mg/次，1次/d；④冠心病ACS高危患者予以强化降脂，阿托伐他汀钙片(国药准字J20120050，辉瑞制药有限公司，10 mg/次)先负荷80 mg再按40 mg维持，1次/d；⑤依据病情予以胰岛素、缬沙坦、美托洛尔缓释片、血管紧张素转换酶抑制剂等。均应用国产Firebird冠状动脉雷柏霉素药物洗脱支架行PCI，成功标准：靶血管开通，置入支架，术后残余狭窄程度在30%以下，心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流在Ⅲ级以上，同时无急性支架内血栓形成。对照组在常规治疗基础上于PCI术前，连续服用硫酸氢氯吡格雷片(国药准字H20056410，赛诺菲杭州制药有限公司，75 mg/片)75 mg/d持续1 w以上维持原剂量，未曾服用氯吡格雷者予以300 mg负荷剂量后以75 mg/d维持。观察组在入院前连续服用替格瑞洛片(注册证号：H2012048，90 mg/片)90 mg/次，2次/d，持续1 w以上维持原剂量，未曾服用者予以180 mg负荷剂量后改为标准剂量90 mg/次，2次/d。于PCI术后1个月、3个月、6个月经电话或门诊方式进行专人随访，记录其事件发生过程，并统一填写表格。

1.3观察指标 ①于服药前、术前、术后15 min、服药后1 d、服药后7 d，采用PL-11血小板聚集分析仪与配套试剂、诱聚剂二磷酸腺苷(ADP)，5～40 μl，40～200 μl，200～1 000 μl微量转移器，BD EDTA-1K抗凝真空采集管，取3 ml 3.8%柠檬酸钠抗凝真空采血管标本，置于仪器待测位置，按键测试血小板最大聚集率(MPAR)并打印结果，同时采用Verify Now抗血小板治疗监测系统及其配套光路质控板，试剂质控物，P2Y12阻断剂检测板，取2 ml抗凝真空采血管标本，置于24～28℃稳定10 min，上下颠倒混匀10次，倒插入分析仪，3 min打印结果；②监测两组术前、术后7 d天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、血肌酐(Scr)，评估其肝肾功能变化；③对比两组主要不良心血管事件(MACE)，MACE主要包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中、靶血管再次血运重建、再缺血事件、再发心肌梗死，再缺血事件为因心绞痛住院；④记录其支架内血栓形成率，同时依据TIMI标准〔7〕比较其出血事件发生率，分为大出血(颅内出血或临床可见出血伴血红蛋白浓度下降>5.0 g/L)、小出血(临床可见出血伴血红蛋白浓度下降3.0～5.0 g/L)、轻微出血(临床可见出血伴血红蛋白浓度下降<3.0 g/L)；⑤比较两组不良反应发生率。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0软件进行χ2检验、Fisher精确概率法、t检验。

2 结 果

2.1两组MPAR及P2Y12水平比较 两组术前MPAR、P2Y12水平均明显低于服药前，而术后15 min有所升高，服药后1 d下降，第7天下降至最低。观察组术前、术后15 min、服药后1 d、服药后7 d MPAR及P2Y12均明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.2两组肝肾功能水平比较 两组术后7 d Scr水平明显高于服药前，且观察组明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组AST、ALT在服药前及术后7 d比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表2 两组MPAR及P2Y12水平比较

表3 两组肝肾功能水平比较

2.3两组MACE发生率比较 观察组术后6个月MACE事件发生率略低于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)；住院期间两组均无明确的支架内血栓形成、再缺血事件发生，术后6个月观察组再发心肌梗死、支架内血栓形成发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组MACE发生率比较〔n(%),n=52〕

2.4两组出血事件发生率比较 两组出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组出血事件发生率〔n(%),n=52〕

2.5两组不良反应发生率比较 术后7 d内，两组不良反应以过敏、呼吸困难、心动过缓为主，其中观察组呼吸困难发生率17.31%(9/52)明显高于对照组，差异有统计学意义3.85%(2/52)(χ2=4.981，P<0.05)，两组过敏、心动过缓发生率〔3.85%(2/52)vs 1.92%(1/52)，3.85%(2/52)vs 5.77%(3/52)〕比较差异无统计学意义(χ2=0.343、0.210，P>0.05)。

3 讨 论

复杂冠状动脉病变包括无保护左主干病变、开口病变、弥漫性长病变(病变在20 mm以上)、慢性完全闭塞病变、极度弯曲或极度成角病变、严重钙化病变与血栓性病变等，PCI为其主要治疗手段〔8〕。以氯吡格雷与阿司匹林为主的双重抗血小板方案是ACS患者在PCI围术期与术后标准化的治疗方案，而作为预后标准的出血及血栓形成一直影响着对抗血小板药物治疗的选择〔9〕。部分患者采用常规抗血小板治疗会再发动脉血栓事件，即氯吡格雷耐药或氯吡格雷抵抗，而替格瑞洛为新型血小板P2Y12受体拮抗剂，通过可逆性结合P2Y12受体，经变构调节，抑制ADP而发挥抗血小板作用〔10〕，目前国内较多学者〔11,12〕支持采用替格瑞洛代替氯吡格雷用于ACS患者PCI围术期的抗血小板治疗。复杂冠状动脉病变患者可能因球囊扩张与金属支架刺激，而在PCI术后加重血管内皮损伤，诱发血小板激活，使机体处于高凝状态。本研究结果与陈晖等〔13〕报道结果相似，表明替格瑞洛抗血小板作用较氯吡格雷更强。作为新型ADP受体拮抗剂，替格瑞洛具有确切的抗血小板作用，弥补了氯吡格雷起效慢、作用不均匀等不足，在残余病变血管中，血小板血栓通常会释放大量ADP，而ADP可通过P2Y12受体使血管收缩，此为引起心血管事件的重要因素，替格瑞洛则可通过拮抗P2Y12受体以减轻ADP诱导的这种缺血反应，从而减少心血管事件，此外替格瑞洛在体内分解代谢产物也具有与替格瑞洛一样的抗血小板活性，因此观察组的MPAR及P2Y12改善效果较优〔14〕。而同为ADP拮抗剂，氯吡格雷与P2Y12的结合作用不及替格瑞洛，因此本研究对照组服药后P2Y12变化程度较观察组小。

在安全性方面，本研究结果表明替格瑞洛的应用可能会对复杂冠状动脉病变患者肾功能有一定影响，用药期间需注意监测肾功能指标〔15〕。本研究结果提示替格瑞洛与氯吡格雷在降低复杂冠状动脉病变患者PCI术后MACE方面的疗效相当，但采用替格瑞洛可减少再发心肌梗死、支架内血栓形成率，这与既往李超等〔16〕、曾丁邻等〔17〕的研究论点一致。与氯吡格雷相比，替格瑞洛无需经肝脏细胞色素P450(CYP450)系统代谢激活，可直接生成代谢产物ARC124910XX，药物本身及代谢产物均有活性，因此能更快、更强、更有效地抑制血小板聚集，其次因CYP2C19基因多态性部分患者可能发生氯吡格雷抵抗，因而替格瑞洛可弥补氯吡格雷个体差异性大且起效慢的不足，此外替格瑞洛也可能增加血浆ADP浓度从而使其具有生物多态性，更有利于改善冠状动脉血流、外周动脉功能，抑制冠状动脉内膜增生、减少心肌梗死面积，从而有效减轻心肌梗死再发、支架内血栓形成风险〔18〕。替格瑞洛可更强效、更直接抑制血小板聚集，理论上会进一步增加出血风险，而本研究结果提示替格瑞洛的应用不会显著增加出血风险，考虑与替格瑞洛同P2Y12可逆性结合特点有关，有助于减少出血事件发生率，当然这也可能与样本例数较少、随访时间有限等因素有关，后期有待进一步开展更大样本、多中心、长期随访的随机对照试验研究。

本研究结果提示在应用替格瑞洛抗血小板治疗期间应注意观察患者临床症状，建议在治疗过程中补充茶碱类药物进行对症处理，在患者可耐受情况下无须停药，对于有呼吸困难症状的慢性阻塞性肺疾病、哮喘史患者应慎用〔19〕。

综上所述，与常规抗血小板药物(氯吡格雷)相比，替格瑞洛用于复杂冠状动脉病变患者抗血小板治疗中可有效降低其MPAR及P2Y12，减少心肌梗死再发、支架内血栓形成风险，但也可能影响患者肾功能，并出现呼吸困难症状，应加以监测。