GLP⁃1 RAs联合恩格列净对2型糖尿病患者的治疗效果及对胰岛素抵抗的影响

马刚 孙家忠

1武汉市老年病医院内四科（武汉430074）；2武汉大学中南医院内分泌科（武汉430071）

作为一种临床较为常见的进展性内分泌代谢疾病，2 型糖尿病症状的发病与日常生活习惯、遗传因素、环境因素等多种因素有关［1-2］。2 型糖尿病症状主要临床表现为浑身乏力、视力及体重下降、多食、多饮、多尿等，对患者身体健康以及生存质量造成严重的影响［3-4］。流行病学调查数据显示，中老年、体型肥胖者人群为2 型糖尿病症状的高发群体，近年来我国2 型糖尿病症状发病率连年上升，因此寻找一种安全有效的治疗手段具有重要意义［5-6］。利拉鲁肽是一种广谱的GLP⁃1 受体激动剂，是一种临床较为常用的治疗糖尿病的药物；恩格列净是一种新型的降糖药物，具有抑制机体肾脏组织吸收葡萄糖的能力，能够使过量葡萄糖经尿液排出，降糖效果明显。但是目前关于胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP⁃1 RAs）利拉鲁肽联合恩格列净治疗2 型糖尿病的临床研究鲜有报道。本研究使用GLP⁃1 RAs 利拉鲁肽联合恩格列净对2 型糖尿病患者进行治疗，旨在探究二者联合用药的治疗效果及对胰岛素抵抗状况的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年3月至2019年3月于我院接受治疗的2 型糖尿病患者114 例为研究对象，按照随机数字表法分为恩格列净组、联合治疗组各57 例。恩格列净组包括男32 例，女25例，年龄58～70岁，平均（64.2±4.7）岁，病程1～6年，平均病程（3.6±2.3）年；联合治疗组包括男35 例，女22 例，年龄58～69 岁，平均（63.8±4.6）岁，病程1～6年，平均病程（3.4±2.2）年。纳入标准：所有患者均符合中华医学会对2 型糖尿病的诊断标准，病历资料齐全，且自愿参与本研究。排除标准：（1）病历资料不全者；（2）对本研究所用药物过敏者；（3）3 个月内接受过相关治疗者；（4）心、肝、肾等脏器功能不全者；（5）沟通障碍者。本研究均取得所有患者及家属知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法两组患者均进行抗血小板、降压等常规治疗。恩格列净组患者在常规治疗基础上使用恩格列净片进行治疗：每天1 次，10 mg/次，于清晨空腹时或早饭后使用温水进行吞服。联合治疗组患者在恩格列净组治疗基础上使用GLP⁃1 RAs利拉鲁肽进行联合治疗：使用利拉鲁肽对患者腹部皮下注射进行治疗，每天1 次，每次0.6 mg，治疗持续1 周之后，将注射剂量提升至每次1.2 mg，若降糖效果不理想，可将剂量提升至每次1.8 mg，但不得超过每次1.8 mg，恩格列净片用法用量与恩格列净组保持一致。

1.2.2 主要观察指标

1.2.2.1 FBG、2hPG、HbA1c 水平检测采集所有患者治疗前后静脉血5 mL，离心处理后-80 ℃环境中保存。使用血糖检测仪对两组患者治疗前后FBG、2hPG、HbA1c 水平进行检测，并进行组间比较。

1.2.2.2 HOMA⁃β、HOMA⁃IR 水平检测抽取患者空腹静脉血3 mL，之后使患者服用葡萄糖，并于2 h 后抽取静脉血3 mL，对HOMA⁃β、HOMA⁃IR 进行计算，并进行组间比较。

1.2.3 次要指标检测

1.2.3.1 TC、TG 水平检测胆固醇氧化酶法检测TC 水平：准备3 个试管并分别标记为标准管、测定管及空白管，标准管中添加50 μL 胆固醇标准液、1.5 μL 酶试剂；测定管中添加50 μL 血清、1.5 μL酶试剂；空白管中添加50 μL 蒸馏水、1.5 μL 酶试剂。3 个试管分别摇晃均匀，常温环境静置5～10 min 后使用分光光度计进行比色，在500 nm 波长处以空白管调零，记录吸光度，并对血清TC 水平进行计算。脂肪酶法检测TG 水平：使用脂肪酸对甘油三酯进行水解，并使用甘油激酶对生成的甘油进行催化，生成3⁃磷酸甘油后使用甘油磷酸氧化酶进行催化，对血清TG 水平进行计算。

1.2.3.2 酶联免疫吸附实验法检测Chemerin、GSH⁃Px、LPO、MDA 水平取50 mm 碳酸盐包缓冲液对抗原进行稀释，将其加入聚苯乙烯的反应孔中，加盖处理后，在温度4 ℃的条件下放置24 h，次日洗涤3 次后，抛干，在每孔中均加入稀释液（pH 值为7.4 的Tris⁃HCl 缓冲液0.02 mol/L）稀释的待测标本0.1 mL，并加入阳性和阴性对照标本，在温度为42 ℃的条件下放置60 min，将液体移除并洗涤3 次后，抛干，在每孔中加入Chemerin、GSH⁃Px、LPO、MDA 抗体0.1 mL，再次放置60 min，将液体移除并洗涤3 次，抛干，并在每孔中加入低物液（0.1 mol/L Na2HPO4，0.05 mol/L 枸橼酸）混匀，且加入0.1 mL 邻苯二胺，遮光20 min，再次加入2 mol/L H2SO40.05 mL 放置各孔内，终止反应。使用酶标仪检测A450值，分析Chemerin、GSH⁃Px、LPO、MDA水平。

1.2.4 疗效评价标准按照显效、有效、无效的标准对临床疗效进行评价。显效：临床症状消失，各项糖代谢指标恢复正常；有效：临床症状明显改善，各项糖代谢指标得到明显改善；无效：各项糖代谢指标水平未得到改善，临床症状未缓解甚至加重。总有效率=显效+有效。

1.2.5 不良反应统计统计对比两组患者不良反应发生情况。

1.3 统计学方法使用SPSS 21.0 软件处理。计数资料用例（%）表示，组间对比行χ2检验，计量资料用（±s）描述，组间对比行t检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 FBG、2hPG、HbA1c 水平变化情况如表1所示，治疗前，两组FBG、2hPG、HbA1c 水平对比差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组患者FBG、2hPG、HbA1c 水平均低于治疗前，且联合治疗组患者FBG、2hPG、HbA1c 水平均低于恩格列净组，差异有统计学意义（P<0.05）。

表1 FBG、2hPG、HbA1c 水平变化情况Tab.1 Changes of FBG，2hPG and HbA1c levels ±s

表1 FBG、2hPG、HbA1c 水平变化情况Tab.1 Changes of FBG，2hPG and HbA1c levels ±s

组别恩格列净组联合治疗组t 值P 值FBG（mmol/L）治疗前7.16±1.23 7.18±1.19 0.088 0.930治疗后5.76±0.82 5.21±0.69 3.875 0.001 t 值7.150 10.810 P 值0.001 0.001 2hPG（mmol/L）治疗前11.52±1.88 11.56±1.85 0.115 0.909治疗后9.26±1.47 8.26±1.21 3.965 0.001 t 值7.150 11.270 P 值0.001 0.001 HbA1c（%）治疗前8.98±1.41 8.95±1.46 0.112 0.911治疗后6.75±1.03 6.11±0.92 3.499 0.001 t 值9.642 12.420 P 值0.001 0.001

2.2 TC、TG、Chemerin 水平变化情况如表2所示，治疗前，两组TC、TG、Chemerin 水平对比差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后两组患者TC、TG、Chemerin 水平均低于治疗前，且联合治疗组患者TC、TG、Chemerin 水平均低于恩格列净组，差异有统计学意义（P<0.05）。

表2 TC、TG、Chemerin 水平变化情况Tab.2 TC，TG and Chemerin levels ±s

表2 TC、TG、Chemerin 水平变化情况Tab.2 TC，TG and Chemerin levels ±s

组别恩格列净组联合治疗组t 值P 值TC（mmol/L）治疗前6.21±0.98 6.23±0.95 0.111 0.912治疗后5.06±0.79 4.52±0.69 3.887 0.001 t 值6.897 11.000 P 值0.001 0.001 TG（mmol/L）治疗前2.98±0.76 2.96±0.81 0.136 0.892治疗后2.49±0.67 2.09±0.62 3.308 0.001 t 值3.651 6.439 P 值0.001 0.001 Chemerin（ng/mL）治疗前73.88±7.25 73.91±7.19 0.022 0.982治疗后68.23±6.87 63.11±6.22 4.171 0.001 t 值4.271 8.577 P 值0.001 0.001

2.3 GSH⁃Px、LPO、MDA水平比较如表3所示，治疗前两组GSH⁃Px、LPO、MDA 水平比较，差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后两组患者GSH⁃Px水平高于治疗前，LPO、MDA 水平低于治疗前，且联合治疗组GSH⁃Px 水平高于恩格列净组，LPO、MDA 水平低于恩格列净组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.4 HOMA⁃β、HOMA⁃IR 水平变化情况如表4所示，治疗前，两组HOMA⁃β、HOMA⁃IR 水平对比差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后两组患者HOMA⁃β水平高于治疗前，HOMA⁃IR 水平低于治疗前，且联合治疗组患者HOMA⁃β水平高于恩格列净组，HOMA⁃IR 水平低于恩格列净组，差异有统计学意义（P<0.05）。

表3 GSH⁃Px、LPO、MDA 水平比较Tab.3 Comparison of GSH Px，LPO and MDA levels ±s

表3 GSH⁃Px、LPO、MDA 水平比较Tab.3 Comparison of GSH Px，LPO and MDA levels ±s

组别恩格列净组联合治疗组t 值P 值GSH⁃Px（U/L）治疗前59.66±5.16 59.72±5.20 0.062 0.951治疗后66.29±5.46 71.53±5.74 4.994 0.001 t 值6.663 11.510 P 值0.001 0.001 LPO（U/mg）治疗前0.21±0.08 0.20±0.07 0.710 0.479治疗后0.12±0.05 0.08±0.03 5.179 0.001 t 值7.203 11.900 P 值0.001 0.001 MDA（μmol/L）治疗前32.65±3.71 32.71±3.68 0.087 0.931治疗后24.66±3.16 21.66±2.98 5.215 0.001 t 值12.380 17.620 P 值0.001 0.001

表4 HOMA⁃β、HOMA⁃IR 水平变化情况Tab.4 Changes of HOMA⁃β and HOMA⁃IR levels ±s

表4 HOMA⁃β、HOMA⁃IR 水平变化情况Tab.4 Changes of HOMA⁃β and HOMA⁃IR levels ±s

组别恩格列净组联合治疗组t 值P 值HOMA⁃β治疗前109.86±13.54 110.23±13.62 0.146 0.885治疗后145.38±15.77 162.35±18.66 5.244 0.001 t 值12.900 17.030 P 值0.001 0.001 HOMA⁃IR治疗前3.98±0.91 3.96±0.95 0.115 0.909治疗后3.19±0.72 2.61±0.63 4.577 0.001 t 值5.140 8.941 P 值0.001 0.001

2.5 治疗有效率比较如表5所示，联合治疗组患者治疗总有效率高达91.23%，显著高于恩格列净组患者77.19%的治疗总有效率，差异有统计学意义（P<0.05）。

表5 治疗有效率比较Tab.5 Comparison of treatment effectiveness 例（%）

2.6 不良反应发生率比较如表6所示，联合治疗组患者不良反应发生率为17.54%，略高于恩格列净组患者10.53%的不良反应发生率，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

表6 不良反应发生率比较Tab.6 Comparison of adverse reactions 例（%）

3 讨论

目前临床较为常用的治疗2 型糖尿病的手段为药物治疗，其中GLP⁃1 受体激动剂（GLP⁃1 RAs）以及SGLT⁃2 抑制剂均为临床常用的治疗2 型糖尿病的药物［7-8］。利拉鲁肽是一种广谱的GLP⁃1 受体激动剂，是一种常用的治疗2 型糖尿病的药物，具有较为理想的降糖效果［9］。黄倩等［10］在研究中使用利拉鲁肽对2 型糖尿病患者进行治疗，取得了较为理想的治疗效果。SGLT⁃2 抑制剂作为新型的降糖药物，逐渐获得医生和患者的认可，恩格列净是一种广谱的SGLT⁃2 抑制剂，能够使机体肾脏组织吸收葡萄糖的能力下降，促进尿液排出过量葡萄糖，从而起到抑制机体血糖水平的作用［11-12］。目前关于利拉鲁肽联合恩格列净治疗2 型糖尿病的临床研究还相对较少。

血糖指标水平是最为直观的评价2 型糖尿病患者病情严重程度以及临床治疗效果的指标［13］。FBG、2hPG、HbA1c 是临床常用的血糖指标，三者水平的变化能够对机体糖代谢状况变化情况进行准确的评价。有学者在研究中表示，使用降糖药物对2 型糖尿病患者进行治疗，能够调控患者FBG、2hPG、HbA1c 水平，改善患者糖代谢状况［14］。本文研究结果显示，使用GLP⁃1 RAs 利拉鲁肽联合恩格列净对2 型糖尿病患者进行治疗，患者FBG、2hPG、HbA1c 水平明显下降，说明二者联合能够调控患者糖代谢状况，具有较为理想的降糖效果，临床治疗效果显著。

大量临床研究表明，2 型糖尿病的发生发展通常伴随着血脂水平异常［15-16］。TC、TG 水平变化与2 型糖尿病的发生发展密切相关，参与机体氧化应激反应，能够导致机体炎症介质水平上调，导致患者血糖水平明显上升［17-18］。Chemerin是一种由脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子，能够对脂肪细胞的代谢和分化进行调节，杨志宏等［19］在研究中表示，Chemerin 在2 型糖尿病中水平异常上升，检测Chemerin 水平能够对2 型糖尿病患者病情发展情况进行准确的评价。本文研究结果显示，使用GLP⁃1 RAs 利拉鲁肽联合恩格列净对2 型糖尿病患者进行治疗，患者TC、TG、Chemerin 水平明显下降，说明二者联合能够下调TC、TG、Chemerin 水平，提升患者脂肪分解效应，减轻患者内皮细胞损伤严重程度，从而发挥治疗效果。

2 型糖尿病症状会使机体长时间处于高血糖状态，导致葡萄糖氧化和脂质过氧化，对患者抗氧化能力造成严重的影响［20-21］。GSH⁃Px、LPO、MDA是临床较为常用的评价机体抗氧化能力的指标，GSH⁃Px、LPO、MDA 水平变化情况与机体氧化应激损伤严重程度密切相关［22-23］。本文研究结果显示，使用GLP⁃1 RAs 利拉鲁肽联合恩格列净对2 型糖尿病患者进行治疗，患者GSH⁃Px 水平上升，LPO、MDA 水平下降，说明二者联合能够调控GSH⁃Px、LPO、MDA 水平，减轻患者内皮细胞氧化应激损伤严重程度，提升抗氧化能力。

胰岛素抵抗情况能够降低靶细胞对胰岛素的敏感性，使机体血糖水平出现异常上升，与2 型糖尿病症状的发生发展密切相关［24-25］。本文研究结果显示，使用GLP⁃1 RAs 利拉鲁肽联合恩格列净对2 型糖尿病患者进行治疗，患者HOMA⁃β水平出现上升，HOMA⁃IR 水平出现下降，说明二者联合能够改善患者胰岛素抵抗状况，从而降糖。

综上所述，使用GLP⁃1 RAs 利拉鲁肽联合恩格列净对2 型糖尿病患者进行治疗，能够有效调控患者血糖水平及血脂水平，提升患者抗氧化能力，改善患者胰岛素抵抗状况，治疗效果显著，且具有一定的安全性，为2 型糖尿病患者的临床治疗提供新的依据。但是本研究还存在一定的不足，如研究样本量较小、研究时间跨度较短等，因此本研究所得结论需进一步扩大样本、多中心研究以进一步证实。